Начало >> Статьи >> Оказывает ли препарат требуемое фармакологическое действие?

Оказывает ли препарат требуемое фармакологическое действие?

Оглавление
Оказывает ли препарат требуемое фармакологическое действие?
Действие препарата путем непрямого изменения эффекта эндогенного агониста
Действие препарата посредством ингибирования транспортных процессов
Действие препарата путем ингибирования ферментов
Прямое действие препарата через ферментативную активность, смешанные эффекты

Фармакодинамический процесс

(Оказывает ли препарат требуемое фармакологическое действие?)

Фармакодинамический процесс охватывает все аспекты фармакологического действия препарата, включая как терапевтическое, так и побочное его действие.

Виды фармакологического действия препарата

Различные пути, посредством которых препарат может осуществлять свой терапевтический эффект, классифицированы в табл. 1. По мере раскрытия этой классификации можно будет увидеть, что некоторые из примеров, которые мы будем цитировать, пересекают границы классификации.
Например, сердечные гликозиды могут рассматриваться как лиганды, которые действуют, связываясь со своими рецепторами (Na+ - К+-АТФаза), как ингибиторы ферментов (Na+ -К+-АТФаза), или как ингибиторы транспортных процессов (Na+~ К+-насос). Однако это следует рассматривать не как недостаток системы классификации, а скорее как свидетельство богатства действия препарата.

Таблица 1. Виды фармакологического действия препаратов

   Действие препарата через рецептор
Агонисты
Антагонисты
Частичные агонисты

  1. Действие препарата путем непрямого изменения эффекта эндогенного агониста
  2. Физиологический антагонизм

Повышение эндогенного выхода
Ингибирование эндогенного обратного захвата
Ингибирование эндогенного метаболизма
Предотвращение эндогенного выхода

  1. Действие препарата путем ингибирования транспортных процессов
  2. Действие препарата путем ингибирования фермента
  3. Действие препарата путем ферментативного воздействия или активирования фермента
  4. Действие препарата посредством других смешанных эффектов

Хелатные агенты
Осмотические диуретики
Летучие общие анестетики

Препараты, применяемые в заместительной терапии

Действие препарата путем прямого влияния на рецептор

Рецепторы - это специфические белки, находящиеся в мембране или в цитоплазме клетки. Для каждого типа рецепторов существует специфическая группа препаратов или эндогенных веществ (известных как лиганды), которые способны связываться с рецепторами и таким образом оказывать фармакологическое действие. Существует три типа лигандов, которые могут действовать, связываясь с рецептором -  это агонисты, антагонисты и частичные агонисты.

а.  Агонисты

Лиганды, которые связываются с рецептором и продуцируют соответствующий ответ, называются агонистами. Например, катехоламин адреналин - агонист β-адреиорецепторов. Когда он связывается с β-адренорецепторами сердца, возрастает частота сердцебиений.

б.         Антагонисты

Лиганды, препятствующие связыванию агонистов с рецепторами и, таким образом, блокирующие их действие, называются антагонистами. Антагонисты не обладают фармакологическим действием, связанным с рецепторами. Например, пропранолол является антагонистом β-адренорецепторов. Связываясь с β-адренорецепторами в сердце, он предотвращает индуцированную катехоламинами тахикардию (например, в ответ на физическую нагрузку).

в.  Частичные агонисты

Полные агонисты способны продуцировать максимальный ответ при связывании с достаточным числом рецепторов. Частичные же агонисты не могут вырабатывать максимальный ответ, на который способна ткань, даже если они связываются с тем же числом рецепторов, что и полные агонисты при выработке полного ответа. Поскольку действие лигандов обычно имеет место при концентрации лигандов более низкой, чем та, при которой происходит связывание со всеми рецепторами, необходимыми для осуществления полного ответа, это означает, что выше определенного уровня связывания частичные агонисты могут связываться с рецепторами без дальнейшего возрастания эффекта. Однако благодаря этому частичные агонисты могут предотвращать действие других агонистов и, таким образом, проявлять себя как антагонисты. Это явление получило название частичный агонизм. Например, окспренолол - антагонист β-адренорецепторов, также является частичным агонистом. Таким образом, он может оказывать меньшее влияние на замедление сердцебиения, чем антагонисты адренорецепторов, которые не обладают частичным агонистическим действием.
В случае антагонистов β-адренорецепторов выраженность β-блокады, вызванной данной дозой β-блокаторов, будет изменяться в соответствии с тем, насколько велика активность симпатической нервной системы: чем больше активность, тем более выраженная β-блокада будет наблюдаться под влиянием частичных агонистов. Это хорошо видно на действии β-агониста/антагониста ксамотерола (Хатоterol). У пациентов с незначительно выраженной сердечной недостаточностью ксамотерол действует как агонист β-адренорецепторов, улучшает сердечную сократимость. Однако у пациентов с умеренной сердечной недостаточностью он действует как β-блокатор и ухудшает течение болезни. Это в значительной степени ограничивает значение ксамотерола в лечении больных с сердечной недостаточностью.
В некоторых случаях рецептор имеет подтипы, для которых определенные лиганды могут демонстрировать определенный уровень избирательности. Например, существует два вида β-адренорецепторов-β1 и β2, каждый из которых реагирует на адреналин. Однако антагонисты β-адренорецепторов могут действовать на оба подтипа или обладать некоторой избирательностью к одному или другому подтипу. Например, пропранолол является антагонистом как β1-, так и β2-рецепторов, в то время как атенолол относительно избирателен для β1-рецепторов. Обратите внимание, что избирательность такого рода лишь относительна, и если такой препарат, как атенолол, первично действует на β-рецепторы, то при более высоких концентрациях он оказывает влияние и на β2-рецепторы. Более подробно это рассматривается в последней статье.

Кратковременное и длительное действие препарата на рецепторы

Механизмы, посредством которых препараты и эндогенные вещества оказывают свое фармакологическое действие путем связывания с рецепторами, поняты еще не полностью. Однако известны два типа взаимодействий, ответственных за кратковременное и длительное действие препаратов соответственно.

а.    Кратковременное действие

Многие препараты используются с целью оказания кратковременного действия. Например, допамин применяют для почечной артериальной вазодилатации, диаморфин (Diamorphine) -  для снятия боли при лечении ишемии миокарда, сальбутамол в виде аэрозоля  - для снятия бронхоспазма в лечении острого астматического состояния.
Многие агонисты действуют на клеточные рецепторы, осуществляя свое влияние через так называемые вторые мессенджер-системы (рис. 1). Оценка регуляции этих систем имеет возрастающее значение в лекарственной терапии.

агонисты действуют на клеточные рецепторы
Рис. 1. Схематическое изображение вторых мессенджер-систем, которые медиируют эффект препаратов, действующих на рецепторы.
Когда агонист соединяется со своим рецептором, он стимулирует активность фермента или ферментов. Это ведет к серии событий, высшей точкой которых служит ответ клетки на действие препарата. В одной из мессенджер-систем (слева) ферментом является аденилатциклаза, которая стимулирует продукцию клетками циклической АМФ; это стимулирует протеинкиназу А, что в свою очередь ведет к фосфорилированию белка и к клеточному ответу. В другой мессенджер-системе (справа) ферментом является фосфолипаза С. Стимуляция фосфоинозитидового (ФИ) цикла обеспечивает ответ посредством двух механизмов - повышенного фосфорилирования белка через стимуляцию протеинкиназы С диацилглицеролом (ДГ) и активации кальцийрегулирующей системы в клетке.

б.  Длительное действие

Некоторые препараты применяются для долгосрочной терапии. При этом их краткосрочное действие может быть изменено адаптивным ответом, который формируется при длительной терапии. Например, L-допа при болезни Паркинсона, агонисты β-адренорецепторов при хронической астме и бензодиазепины при хроническом беспокойстве.

Это действие может сопровождаться либо увеличением («вверх-регуляция»), либо снижением («вниз-регуляция») числа рецепторов при долгосрочной терапии, и такие изменения могут быть ответственны за желаемое и побочное действия препарата.
Система рецепторов и лиганды, которые действуют через связывание с рецепторами, представлены в табл. 2 на следующей странице.



 
« Ожирение   Опыт применения Диротона при артериальной гипертензии у больных с острым вирусным гепатитом »