Начало >> Статьи >> Патоморфология и патогенез атеросклероза

Скопление лейкоцитов и образование пенистых клеток - Патоморфология и патогенез атеросклероза

Оглавление
Патоморфология и патогенез атеросклероза
Механизмы развития атеросклероза, морфологические проявления
Начальные стадии развития атеросклероза
Скопление лейкоцитов и образование пенистых клеток
Дальнейшая эволюция атеросклеротического поражения
Формирование липидных пятен, полосок, атероматозных бляшек, фиброатером
Осложнения атеросклеротической бляшки
Инфекционная теория патогенеза атеросклероза
Роль гипергомоцистеинемии в развитии атеросклероза
Роль иммунологических механизмов в развитии атеросклероза

Следующим этапом атерогенеза является инфильтрация интимы циркулирующими лейкоцитами — моноцитами (они далее трасфор- мируются в макрофаги), которые затем захватывают модифицированные ЛПНП и превращаются в пенистые клетки. Согласно данным Hansson и Libby (1996), вместе с моноцитами в интиму также мигрируют и накапливаются в очагах атеросклеротического поражения Т- лимфоциты. Взаимодействию моноцитов и Т-лимфоцитов с эндотелиальными клетками и последующему их проникновению в субэндотелиальное пространство предшествует адгезия этих клеток к поверхности эндотелия. Адгезия происходит при участии специальных адгезивных молекул и некоторых цитокинов. В развитии атеросклероза принимают участие две группы молекул адгезии — селектины и молекулы суперсемейства иммуноглобулинов. Селектины представляют собой семейство Са2+-зависимых трансмембранных лектинов первого типа, экспрессированных на эндотелиоцитах и лейкоцитах, и включает Р-селектин, Е-селектин и L-селектин,
Р-селектин постоянно синтезируется эндотелиоцитами и содержится также в а-гранулах тромбоцитов. К Р-селектину на поверхности лейкоцитов — моноцитов, лимфоцитов, транулоцитов имеются соответствующие лиганды-гликопротеины (PSGL-1 — P-selectin glycoprotein ligand-1). Именно Р-селектины принимают наибольшее участие в адгезии лейкоцитов.
Е-селектин в обычных условиях не экспрессируется на эндотелиоцитах, но при действии интерлейкина-1, фактора некроза опухоли и интерферона-p начинается его синтез, и он появляется на поверхности эндотелиоцитов. Лигандами для Е-селектинаявляются сиализированные олигосахариды — сиалил-Льюис X, которые расположены преимущественно на гранулоцитах и в меньшем количестве на моноцитах и Т- лимфоцитах — клетках памяти. Е-селектины, таким образом, способствуют адгезии и скоплению преимущественно лолиморфноядерных лейкоцитов и, главным образом, на стадии раннего развития атеромы. Наибольшее значение Е-селектин имеет в развитии воспалительного поражения сосудов.
L-селектин экспрессирован практически на всех лейкоцитах, но не экспрессирован на эндотелиоцитах. На поверхности эндотелиоцитов имеются лиганды к L-селектину: MadCAM-1 — (mucosal addressm cell adhesionmolecule-1); PSGL-1; GlyCAM-1 (glycosylation-dependentcell adhesion molecule-1); CD-34; Sgp 200 (sulfatedglycoproteinp200).
Большую роль в адгезии лейкоцитов к эндотелию играют адгезивные молекулы VCAM-1 и ICAM-1, относящиеся к суперсемейству иммуноглобулинов.
VCAM-1 (vascular cell adhesion molecules, адгезивные молекулы сосудистой стенки) продуцируются только эндотелиальными клетками. Эти адгезивные молекулы взаимодействуют со специфическими ли- гандами с интегринами VLA-4 (very late antigen-4), расположенными на поверхности моноцитов и Т-лимфоцитов. Молекулы адгезии VCAM-1 принимают участие в развитии ранних стадий атеросклеротического поражения. Лизофосфатидилхолин, входящий в состав окислительно модифицированных ЛПНП, может увеличивать экспрессию VCAM-1. Ламинарный ток крови в нормальных сосудах подавляет экспрессию VCAM-1, что обусловлено влиянием азота оксида, продуцируемого эндотелием неповрежденных сосудов. Азота оксид ограничивает экспрессию VCAM-1.
ICAM-1 (intercellular adhesion molecules, молекулы межклеточной адгезии) вырабатываются не только эндотелиальными клетками, но и активированными гладкомышечными клетками и макрофагами. Эти адгезивные молекулы взаимодействуют с лигандами CD 1 la integrin (LFA-1) и CDllb integnn (Mac-1), расположенными на всех типах лейкоцитов. Цитокины интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли увеличивают экспрессию ICAM-1 и VCAM-1. Данные о молекулах адгезии суммированы в табл. 2.
Адгезия лейкоцитов к эндотелиоцитам является стадийным процессом и включает привлечение лейкоцитов к эндотелию из крови и образование слоя лейкоцитов, перекатывание их по поверхности эндотелия, плотное прилипание лейкоцитов к эндотелию и затем трансэндотелиальную миграцию (т.е. проникновение лейкоцитов в субэндо- пространство
Как указывалось ранее, важнейшими лейкоцитарными клетками, проникающими через межэндотелиальные промежутки, являются моноциты. Миграция лейкоцитов в субэндотелиальное пространство происходит под влиянием хемоаттрактантных цитокинов или хемокинов (Luster, 1998), а также под влиянием модифицированных липопротеиновых частиц низкой плотности.
Табл. 2, Молекулы адгезии, принимающие участие в развитии атеросклероза


Наименование

Источник синтеза

Лиганды

Вид клеток, с

адгезивных

 

 

которыми

молекул

 

 

взаимодействуют

 

 

 

адгезивные

 

 

 

молекулы

Р-селектин

Эндотелиоциты,

PSGL-1 (P-seiectin

Моюциты,

 

тромбоциты

glycoprotein ligand-1)

лимфоциты,

 

 

 

гранулоциты

Е-селектин

Эндотелиоциты,

Сиалил-Льюис X

Преимущественно

 

только при действии

 

гранулоциты, в

 

интерлейкина-1,

 

меньшей мере —

 

фактора некроза

 

моноциты,

 

опухоли,

 

Т-лимфоциты

 

интерферона в

 

(клетки памяти)

L-сепектан

Все виды

MadCAM-1- (mucosal

Эндотелиоциты

 

 

addressiri cell

 

 

 

adhesion molecule-1);

 

 

 

PSGL-1 (P-selectin

 

 

 

glycoprotein ligand-1),

 

 

 

Sgp 200 (sulfated

 

 

 

glycoprotein p200);

 

 

 

GlyCAM-1

 

 

 

(glycosylation-

 

 

 

dependent cell

 

 

 

adhesion molecu!e-1);

 

 

 

CD-34

 

VCAM-1 (vascular

Эндотелиоциты

(very late

Моноциты,

cell adhesion

 

antigen-4)

Т-лимфоциты

molecules,

 

 

 

адгезивные

 

 

 

молекулы

 

 

 

сосудистой

 

 

 

клетки)

 

 

 

ICAM-1 (intercellular Эцдотелиоциты,

CD 11a integrin (LFA-1)

Все типы

adhesion

активированные

CD 11 b integnn (Mac-1)

лейкоцитов

molecules,

гпадкомышечные

 

молекулы

макрофаги

 

 

межклеточной

 

 

 

адгезии)

 

 

 

В настоящее время известны две группы хемокинов, которые способствуют скоплению мононуклеарныхлейкоцитов на начальных стадиях формирования атеросклеротического поражения. Одна группа хемокинов представлена моноцитарным хемоаттрактантным протеином- 1 (МХП-1), который продуцируется эндотелиоцитами, гладко- мышечными клетками и моноцитами в ответ на появление модифицированных окисленных ЛПНП или под влиянием других стимулов (рис. 4). МХП-1 может продуцироваться также гладкомышечными клетками под влиянием воспалительных медиаторов.
МХП-1 избирательно стимулирует прямую миграцию моноцитов в подэпителиальное пространство и вызывает их скопление.
Другая группа хемоаттракгантлых цитокинов может вызывать скопление лимфоцитов в формирующихся атеросклеротических очагах. Этими хемоаттрактантными цитокинами для лимфоцитов являются интерферон-индуцированный протеин-10 (ИИП-10), интерферон- индуцированный Т-клеточный а-хемоатграктант (ИИТХ); монокин, индуцированный р-интерфероном. {J-интерферон стимулирует гены, кодирующие семейство этих трех Т-клеточныххемоаттрактантов.
Следует подчеркнуть, что процессу адгезии моноцитов в подэпителиальное пространство способствует нарушение ламинарного кровотока в артериях. Объясняется это следующими обстоятельствами. Нарушение ламинарного кровотока нарушает экспрессию генов, кодирующих синтез ферментов супероксиддисмутазы и NO-синтазы. Как известно, супероксиддисмутаза ингибирует активность перекисного окисления липидов, а под влиянием NO-синтазы образуется вазоди- латирующий фактор —азота оксид (N0), который наряду с вазодила- тацией уменьшает образование эндотелием адгезивных молекул VCAM-1. Кроме того, азота оксид (N0) подавляет активацию фактора транскрипции NF-kB (nuclear factor-kappa В, нуклеарный фактор каппа-В), играющего ключевую роль в изменении активности индуцируемых генов эндотелиоцитов. Фактор транскрипции локализован в цитоплазме эндотелиоцитов и обеспечивает передачу сигнала из ци- то плазмы в ядро клетки. Активация в эндотелиоцитахКР-кВ-факто- ра приводит к усиленной экспрессии генов, кодирующих синтез VCAM-1, хемоаттрактантного протеина-1 для моноцитов, колониес- тимулирующего фактора для макрофагов, ингибитора активатора плазминогена-1, тканевого тромбопластина, интерлейкина-6,8 (Wulczyn, Krappmann, Scheidereit, 1996). Таким образом, активация фактора NF-kB способствует образованию и увеличению количества адгезивных молекул и хемоаттрактантного протеина-1 для моноцитов.
Нарушение ламинарного кровотока в артериях вызывает нарушение синтеза супероксиддисмутазы, что способствует сохранению высокой активности перекисного окисления липидов, продукты которого оказывают повреждающее влияние на эндотелий. Наряду с этим, нарушение ламинарного кровотока вызывает нарушение образования в эндотелиоцитах азота оксида (возможно также снижение чувствительности сосудов к вазодилатирующему эффекту азота оксида), что в свою очередь способствует повышению активности фактора NF-kB и увеличению количества адгезивных молекул и хемоаттрактантного протеина-1 для моноцитов (см. рис. 3). Существует также точка зрения о гиперпродукции азота оксида, что оказывает повреждающее (цитотоксическое) действие на эндотелиоциты.
Поступившие и скопившиеся в субэндотелиальном пространстве интимы моноциты превращаются в макрофаги, которые поглощают модифицированные липопротеины низкой плотности с помощью скэвенджер-рецепторов и превращаются в пенистые клетки.
Влияние нарушений ламинарного кровотока в артериях на адгезию моноцитов к эндотелию
Примечание: NF-kB — нуклеарный фактор транскрипции каппа-В.
Рис. 3. Влияние нарушений ламинарного кровотока в артериях на адгезию моноцитов к эндотелию.
Дифференциация моноцитов, пролиферация макрофагов и экспрессия на их поверхности скэвенджер-рецепторов индуцируются моно- цитарным колониестимулирующим фактором (M-CSF)* .
Макрофаги могут связывать и подвергать распаду как неизмененные           так и модифицированные         низкой плотности. Натавные ЛПНП захватываются макрофагами с помощью апо-В, Е-рецепторов, однако при этом не происходит накопления эфиров холестерина в макрофагах. Это объясняется функционированием механизма своеобразной обратной регуляции. При накоплении в макрофаге избытка холестерина угнетается синтез апо В, Е-рецепторов, что ведет к уменьшению связывания и захвата новых частиц нативных ЛПНП.


*Этот фактор продуцируется эндотелиоцитами, гладкомышечными клетками и макрофагами в очаге атеросклеротического поражения. Определенную роль в пролиферации моноцитов (макрофагов) играет также ли- золецитин окисленных липопротеинов низкой плотности после их захвата макрофагами с помощью скэвенджер-рецепторов.

Совсем иначе ведут себя скэвенджер-рецепторы макрофагов. Скэвенджер-рецепторы захватывают модифицированные ЛПНП, но поступление их в макрофаг не регулируется механизмом отрицательной обратной связи. В макрофагах ЛПНП подвергаются катаболизму, в результате чего в клетке накапливаются свободный холестерин и холестерина. В результате захвата скэвенджер-рецепторами («рецепторами-мусорщиками») ЛПНП содержание в макрофагах холестерина нарастает прямо пропорционально концентрации ЛПНП в окружающей среде. Синтез собственного холестерина в макрофагах снижается. Однако накопление холестерина за счет модифицированных ЛПНП продолжается, макрофаг перегружается холестерином, как свободным (неэстерифицированным), так и в виде эфиров (эстерифицированным). Перегруженные липомами макрофаги превращаются в пенистые клетки. Таким образом, именно модифицированные ЛПНП являются атерогенными.
Кроме рецепторов к апо В,Е-протеинам и скэвенджер-рецепторов макрофаги имеют на своей поверхности также рецепторы к ремнантам хиломикронов и ЛПОНП.
Нагружаясь липидами, макрофаги могут участвовать в выведении липопротеинов, аккумулированных в очаге развивающегося атеросклеротического поражения.
Однако при выраженной гиперлипидемии и накоплении липидов в стенке артерий эта функция макрофагов резко снижается.
Пенистые клетки, т.е. макрофаги, перегруженные липидами, в большинстве своем остаются в интиме артерий и погибают, подвергаются апоптозу — запрограммированной клеточной смерти. При этом происходит выделение накопленных в пенистых клетках эфиров холестерина,                                       холестерина и кристаллов моногидрата холестерина. Эти процессы приводят к очаговым скоплениям холестерина в интиме артерий и создают предпосылки для развития липидных пятен, затем липидных полосок и в последующем бляшек. Пенистые клетки являются также источником ряда и эффекторных молекул, таких как супероксидный анион кислорода О2  и металлопротеиназы матрикса, имеющих значение в развитии и прогрессировании атеросклеротических поражений.



 
« Патогенетические и клинические аспекты трийодтиронин-дефицитных состояний   Перфузионные МР-изображения заболеваний головного мозга у детей »