Начало >> Статьи >> Патоморфология и патогенез атеросклероза

Дальнейшая эволюция атеросклеротического поражения - Патоморфология и патогенез атеросклероза

Оглавление
Патоморфология и патогенез атеросклероза
Механизмы развития атеросклероза, морфологические проявления
Начальные стадии развития атеросклероза
Скопление лейкоцитов и образование пенистых клеток
Дальнейшая эволюция атеросклеротического поражения
Формирование липидных пятен, полосок, атероматозных бляшек, фиброатером
Осложнения атеросклеротической бляшки
Инфекционная теория патогенеза атеросклероза
Роль гипергомоцистеинемии в развитии атеросклероза
Роль иммунологических механизмов в развитии атеросклероза

Миграция в интиму и пролиферация гладкомышечных клеток, накопление в них липидов
Дальнейшее развитие атеросклеротического поражения характеризуется миграцией в интиму гладкомышечных клеток и их пролиферацией.
В норме гладкомышечные клетки располагаются в tunica media (средней оболочке артерий) и выполняют сократительную функцию. Гладкомышечные клетки мигрируют в интиму под влиянием хемоатгракгантов, которые продуцируются макрофагами,
интимы артерий в ответ на появление в ней модифицированнных липопротеинов низкой плотности. Наибольшее значение для миграции гладкомышечных клеток в интиму артерий имеет тромбоцитарный фактор роста (platelet-denvedgrowth factor, PDGF), который сервируется не только тромбоцитами (они также могут проникать в интиму из крови), но и клетками, макрофагами. PDGF является не только           но и митогеном для гладкомышечных клеток. Далее мигрировавшие в интиму гладкомышечные клетки интенсивно           под влиянием фактора роста фибробластов и, возможно, фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-1 (ИЛ-1). Фактор роста фибробластов (roblast growth factor, FGF) продуцируется макрофагами, гладкомышечнымиклетками, эндотелиоцитами. FGF стимулирует пролиферацию не только гладкомышечных клеток, но также профибробластов и эндотелиоцитов.
После миграции в интиму и пролиферации гладкомышечные клетки претерпевают ряд определенных изменений и приобретают новые свойства. Во-первых, они начинают продуцировать коллаген, эластин, гликозаминогликаны, т.е. соединительно-тканную основу будущей атеросклеротической бляшки. Во-вторых, гладкомышечные клетки приобретают способность к нерегулируемому захвату модифицированных ЛПНП без участия апо В,Е-рецепторов (эти рецепторы имеются на поверхности гладкомышечных клеток), путем прямого эндоцитоза, что приводит к накоплению в них эфиров холестерина.
гладкомышечные клетки не имеют. Перегруженные гладкомышечные клетки трансформируются в
т.е. фактически превращаются в пенистые клетки миоцитарного происхождения.
Гладкомышечные клетки секретируют ряд биологически активных веществ — цитокинов и факторов роста: интерлейкин 1 (стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и гладкомышечных клеток); интерлейкин 6 (стимулирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов и превращение последних в плазматические клетки);
тантый протеин-1; моноцитарный колониестимулирующий фактор; фактор роста, идентичный фактору роста тромбоцитарному; трансформирующий фактор роста-в; фактор роста фибробластов.

Гибель гладкомышечных клеток в процессе атерогенеза

В процессе атерогенеза в развивающейся атероме наряду с пролиферацией гладкомышечных клеток наблюдается их гибель — апоптоз (запрограммированная клеточная смерь). Апоптоз гладкомышечных клеток стимулируется провоспалительными и протекает с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров). В очаге атеросклеротического поражения наблюдается скопление цитотоксических Т-лимфоцитов. На поверхности этих лимфоцитов экспрессируется Fas-лиганд, взаимодействующий с Fas-рецептором гладкомышечных клеток.  

Смерть гладкомышечных клеток

Во время гибели гладкомышечной клетки, перегруженной липидами, происходит выделение липидов в субэндотелиальное пространство интимы.

Накопление экстрацеллюлярного матрикса в формирующемся очаге атеросклеротического поражения

Мигрировавшие в интиму и пролиферирующие гладкомышечные клетки участвуют в формировании экстрацеллюлярного соединительного матрикса будущей атеросклеротической бляшки в очаге поражения артериальной стенки. Экстрацеллюлярный матрикс (ЭМ) включает в себя межуточный коллаген I и III типов, протеогликаны (версикан, бигликан, аггрекан, декорин) (Wight, 1995), эластин. Все эти компоненты ЭМ продуцируются гладкомышечными клетками под влиянием тромбоцитарного ростового фактора (PDGF) и трансформирующего ростового фактора-в (transforming growth factor-beta, TGF-в). Оба фактора продуцируются тромбоцитами, а также эндотелиальными и гладкомышечными клетками, макрофагами. Биосинтез ЭМ находится в определенных взаимоотношениях с процессами его катаболизма, осуществляемыми ферментами матриксными металлопротеиназами (коллагеназой, желатиназой, стромелизином), а также ферментами катепсинами S и К эластолитическими. Металлопротеиназы вырабатываются макрофагами под влиянием Т-лимфоцитов.
Растворение ЭМ металлопротеиназой играет определенную роль в миграции гладкомышечных клеток из медии в интиму через тонкий ЭМ и богатую эластином внутреннюю эластическую мембрану. В поврежденных артериях наблюдается гиперэкспрессия ингибиторов металлопротеиназ, что может тормозить аккумуляцию гладкомышечных клеток в интиме.
Растворение ЭМ, вероятно, играет определенную роль в ремоделировании артерий, которое сопутствует увеличению повреждения. На начальных этапах атероматозного повреждения рост бляшки наблюдается преимущественно кнаружи от ламинарного потока в артериях, в то время, как рост внутрь приводил бы к резкому ограничению ламинарного потока — ламинарному стенозу. Ламинарный стеноз развивается, когда растущая бляшка на 40% уменьшает диаметр артерии. Такой рост интимы кнаружи от ламинарного потока приводит к увеличению калибра артерии. Это так называемое позитивное ремоделирование или компенсаторное увеличение сопровождается повышением синтеза ЭМ для обеспечения кругового роста артерий.

Ангиогенез в очаге атеросклеротического поражения

Характерной особенностью атеросклеротического поражения по мере его прогрессирования является развитие обильного сплетения микрососудов в атеросклеротической бляшке. Формирование сосудистой сети обусловлено влиянием факторов ангиогенеза, к которым относятся экспрессируемые в атероме основной и кислый факторы роста фибробластов, эндотелиальный ростовой фактор, онкостатин М (Vasse, Pourtau, Trochon, 1999). Формирующаяся новая микроваскулярная сеть может способствовать развитию различных осложнений. Сосуды этой сети создают на своей поверхности обильные скопления лейкоцитов («лейкоцитарные пробки»), что способствует проникновению лейкоцитов, в том числе моноцитов, в сформировавшуюся атерому и развитию в ней в последующем асептического воспаления. Эндотелий вновь сформированных сосудов продуцирует в большом количестве адгезивные молекулы (о их роли см. выше). Вновь образованные сосуды могут легко разрываться и приводить к внутрибляшечным кровоизлияниям. Кроме того, новые сосуды характеризуются резко повышенной проницаемостью и повышенной способностью к образованию в них микротромбов. Образовавшийся тромбин может стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток и выделение из них цитокинов и ростовых факторов.

Роль ангиотензинпревращающего фермента и ангиотензина - II в атерогенезе

Как известно,          система представлена не  только в плазме крови, но и в кровеносных сосудах и сердце. В эндотелиоцитах продуцируется ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), под влиянием которого на поверхности эндотелиоцитов происходит превращение ангиотензина I в ангиотензин II.
Установлено, что ангиотензин участвует не только в развитии артериальной гипертензии, но и атеросклероза, Ангиотензин II оказывает следующие атерогенные эффекты:
усиливает проницаемость эндотелия, активирует адгезивные молекулы, рост, пролиферацию и миграцию в интиму гладкомышечных клеток, а также макрофагов, моноцитов;
активирует продукцию внеклеточногоматрикса атеросклеротической бляшки;
модифицирует ЛПНП, способствует их поглощению макрофагами с помощью скэвенджер-рецепторов и образованию пенистых клеток;
активируетпрокоагулянтные механизмы и медиаторы воспаления. Имеются сообщения о том, что с помощью иммунохимических методов установлено отсутствие в нормальной стенке коронарных артерий человека АПФ и ангиотензина II. Они появляются при атеросклерозе и степень активности АПФ и ангиотензина II прямо коррелирует со степенью тяжести атеросклероза (Д. М. Аронов, 2000).



 
« Патогенетические и клинические аспекты трийодтиронин-дефицитных состояний   Перфузионные МР-изображения заболеваний головного мозга у детей »