Начало >> Статьи >> Поступает ли препарат на место действия?

Распределение препарата - Поступает ли препарат на место действия?

Оглавление
Поступает ли препарат на место действия?
Факторы, воздействующие на уровень абсорбции, метаболизм
Распределение препарата
Метаболизм препарата

Связывание белками

Многие препараты связываются с циркулирующими белками, чаще с альбумином, но также и с глобулинами, липопротеидами и кислыми гликопротеидами. Только не связанная с белком фракция препарата может связаться с клеточными рецепторами, пройти через тканевые мембраны и достигнуть клеточных ферментов, и таким образом распространяться к другим тканям организма, метаболизироваться и выводиться (например, почками). Таким образом, изменения в связывании белками могут служить причиной изменений в распределении препарата. Однако для таких изменений будут важны следующие критерии.

а.       Доля связанного препарата должна составлять более 90% от общего количества препарата в плазме

Это именно так, поскольку изменения в связывании белками обычно составляют лишь несколько процентов.

Таким образом, при уменьшении на 5% связывания препарата, который связывается белками только на 20% (например, дигоксин), свободная фракция препарата изменяется с 80 до 85%, что является незначительным эффектом. Напротив, в результате аналогичных изменений в связывании препарата, который связывается на 95% (например, фенитоин), содержание несвязанного препарата изменяется с 5 до 10%, что является уже значительным и сопровождается выраженным эффектом.
На практике связывание белками важно только для нескольких препаратов, главным образом для фенитоина, варфарина и бутамида. Степень связывания белками для некоторых наиболее распространенных препаратов приведена в табл. 1.

К факторам, которые могут быть причиной повышения фракции циркулирующих несвязанных препаратов, относятся следующие.

  1. Нарушения функции почек, при которых характеристики связывания препарата с альбумином изменяются посредством неизвестных механизмов.
  2. Гипоальбуминемия. Связывание препарата уменьшается при концентрации альбумина в плазме ниже 25 г/л.
  3. Последний триместр беременности. Связывание протеинами может быть снижено в последнем триместре беременности, частично вследствие гипоальбуминемии и частично в результате воздействия других неизвестных факторов.
  4. Замещение другими препаратами. Препарат может быть смещен со своих связей с белками другими препаратами.
  5. Насыщение белковых связей. Для некоторых препаратов (например, клофибрат и дизопирамид) белковые связи способны к насыщению, и эта их способность понижается при повышении концентрации препарата в плазме в пределах терапевтического уровня.

б. Степень распределения препарата в тканях должна быть небольшой

Если препарат широко распределяется в тканях организма, значит даже большое увеличение количества несвязанного препарата в плазме не будет иметь значения, поскольку увеличение связанного препарата, небольшое в сравнении с общей массой тела, будет легко перераспределено в тканях и концентрация несвязанного препарата в плазме поднимется незначительно.

Распределение в тканях

 Таблица 1. Значение в процентах связывания белками для некоторых наиболее распространенных препаратов


99% связывания

95-99% связывания

90-95% связывания

50-90% связывания

50% связывания

Фенилбутазон1,2

Амитриптилин

Диазоксид

Аспирин1,2

Спирт

Тироксин

Хлорпромазин

Дизопирамид1

Карбамазепин

Аминогликозиды

Трийодтиронин

Клофибрат1

Глибенкламид

Хлорамфеникол

Хлорпропамид

Варфарин3

Диазепам

Фенитоин3

Хлорохин

Дигоксин

 

Дигитоксин Флуземид Золота соли Гепарин Имипрамин

Пропранолол
Толбутамид3
Вальпроат

Дизопирамид1
Лидокаин
Хинидин
Сульфаниламиды3 Теофиллин

Дизопирамид1
Инсулин
Парацетамол
Фенобарбитал
Новокаинамид
Трихлорэтанол3
(метаболит хлорала)

1 Белоксвязываемые, насыщаемые.
2 Связывание дизопирамида колеблется от 35% при высоких терапевтических дозах до 95% при низких дозах.
3 Может быть осажденный препарат в белоксвязанных замещенных взаимодействиях.
Может быть целью в белоксвязанных замещенных взаимодействиях .

Следующий аспект распределения препарата -  это его распределение в тканях, степень которого различна для каждого препарата. Некоторые из них распределяются только по жидким средам, в то время как другие хорошо связываются в тканях.
Видимый объем распределения дает математическое измерение степени распределения в ткани, но не несет никакой информации об анатомических или физиологических аспектах этого распределения.
На распределение препарата в различных тканях влияют следующие факторы.

а.  Связывание белками плазмы

Это было рассмотрено выше.

б.  Особые рецепторные зоны в тканях

Например, связывание сердечных гликозидов с Na+ - К+-АТФазой в клеточных мембранах по всему телу.

в.  Местный кровоток

В хорошо кровоснабжаемых органах, таких как сердце, почки и печень, препараты накапливаются в большем количестве, чем в плохо кровоснабжаемых органах и тканях, таких как жировая и костная. Для препаратов, которые хорошо экстрагируются из крови отдельными тканями (имеют высокий «коэффициент экстракции»), небольшие изменения в тканевом кровотоке приводят к значительным изменениям распределения препарата по тканям (см. ниже).

г.   Растворимость в липидах

Поскольку клеточная мембрана в основном состоит из липопротеидов, неполярные препараты, которые являются относительно липидорастворимыми, будут распределяться но тканям легче, чем полярные препараты.

д.    Активный транспорт

Некоторые препараты активно проходят через клеточные мембраны, например препараты, блокирующие адренергические нейроны (см. также ниже).

е.   Заболевание

Некоторым заболеваниям сопутствует изменение характеристик распределения отдельных препаратов. Механизмы, лежащие в основе этого, неизвестны. Влияние заболевания на связывающие белки плазмы было описано выше. Почечная недостаточность не только сказывается на связывании препарата белками, но также может быть связана с пониженным распределением некоторых из них (например, инсулин, дигоксин), такое же влияние оказывает и гипертиреоз (сердечные гликозиды). Эти изменения в распределении выражаются, например, в повышении концентрации наперстянки в плазме по сравнению с ожидаемой, объяснений чему пока нет. При сердечной недостаточности распределение некоторых антиаритмических препаратов понижено (например, дизопирамид, лидокаин). При ожирении меняется распределение жирорастворимых препаратов (например, анестетики).

ж.  Действие других препаратов

Трициклические антидепрессанты подавляют активный транспорт блокаторов адренергических нейронов, снижая их доступ к месту действия в мозге и таким образом снижая их эффективность. Хинидин уменьшает распределение дигоксина посредством неизвестных механизмов.

з.   Другие примеры

Следует упомянуть связывание тетрациклинов с кальцием и отложение их в костном скелете, эмали и дентине зубов (в результате образования хелата кальция). В результате этого у детей появляются пятна на зубной эмали и повышается ломкость костей. Такой препарат, как хлорохин, связывается с меланином сетчатки, в результате чего у больного развивается ретинопатия.



 
« Поступает ли препарат в организм больного?   Потребности в базальном инсулине при инсулинотерапии больных сахарным диабетом 2 типа »