Начало >> Статьи >> Поступает ли препарат в организм больного?

Поступает ли препарат в организм больного?

Оглавление
Поступает ли препарат в организм больного?
Особые формы дозирования
Комбинированные препараты в пероральной терапии

Фармацевтический процесс (Поступает ли препарат в организм больного?)

Два важнейших фактора, которые определяют, поступил ли препарат в организм пациента, -  это:

  1. отношение пациента к препарату;
  2. системная доступность (биологическая доступность).

Отношение пациента

Рецепт представляется пациенту запутанным, скорее даже неопределенным набором инструкций. Рассмотрим следующий список препаратов, прописанных 60-летней женщине, страдающей мерцательной аритмией, сердечной недостаточностью, гипертензией, сахарным диабетом, остеоартритом, депрессией, бессонницей и инфекцией мочевых путей.
Пропранолол 80 мг 3 раза в день; бендрофлюазид (Bendrofluazide) 10 мг ежедневно;
дигоксин 0,25 мг ежедневно; ибупрофен 400 мг 3 раза в день; хлорпропамид 250 мг ежедневно; ко-тримоксазол (таблетки) 2 раза в день; амитриптилин 25 мг 3 раза в день; нитразепам 5 мг 1 раз на ночь.
Каждое из этих лекарственных средств было назначено в соответствии с медицинским обоснованием. Однако для пациента непосильно запомнить, как принять 18 таблеток в день: три препарата принимать 3 раза в день, один препарат дважды в день, три препарата 1 раз в день утром, и один перед сном. И вероятно, что чаще всего все выполнить правильно не удастся.
Как показали многочисленные исследования, отношение пациентов к запутанным рецептам отрицательное. Однако такое отношение распространяется и на простые рецепты. Частоту отрицательного отношения пациентов к назначенным препаратам установить сложно, поскольку проблема трудно поддается изучению. Исследования показали, что отрицательно относятся к этому от 10 до 90% пациентов. Отрицательное отношение настолько распространено, что это первое, что следует проверить, если лекарственная терапия оказалась неэффективной. В случае неожиданной токсичности препарата также необходимо искать ошибки в приеме препаратов. Все, что может улучшить отношение пациента к препарату, - это обычный терапевтический режим, обучение пациента, манипуляции с формой препарата и упразднение неблагоприятного воздействия.

Системная доступность (биологическая доступность)

Системная доступность (обычно известная как биологическая доступность) -это термин, используемый для определения доли назначенного препарата, которая достигает системной циркуляции и, таким образом, оказывает эффект на месте действия. Этим термином обычно характеризуют формы, предназначенные для перорального применения, хотя он может относиться и к другим лекарственным формам, таким как внутримышечные или чрескожные. Наилучшим образом значение данного термина можно объяснить, рассматривая рис. 1, на котором определены некоторые этапы.
определение системной доступности
Рис. 1. Графическое определение системной доступности (или биологической доступности).
Системная доступность формы дозирования препарата может быть определена как количество назначенного препарата, которое достигает системной циркуляции и, следовательно, места действия и пропорционально дозе препарата. Это определение может включать некоторые понятия о дозе, при которой происходят эти процессы.

  1. При внутривенном введении вся доза препарата достигает системной циркуляции. Таким образом, системная доступность составляет 100%. Судьба препарата в организме (фармакокинетически) может быть определена по концентрации препарата в плазме во времени с анализом концентрации препарата в моче или другой ткани или без такового. Все это проиллюстрировано на рис. 1 (в).
  2. При пероральном введении жидкого раствора препарата теоретически весь препарат может быть абсорбирован слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. По концентрации препарата в плазме с течением времени и анализам концентрации препарата и его метаболитов в моче по сравнению с соответствующими данными для внутривенной формы дозирования присваивается коэффициент уровня абсорбции и метаболической функции печени при прохождении через нее в первый раз (так называемый эффект первого перехода). Это проиллюстрировано на рис. 1 (б).
  3. При приеме препарата внутрь, наблюдая изменение концентрации препарата в плазме с течением времени, выделение препарата и его метаболитов с мочой, сравнивая эти данные с результатами, подученными после применения жидкой формы дозирования, можно определить факторы, присущие форме дозирования, которые определяют окончательную системную доступность. Эти факторы включают в себя уровень дезинтеграции таблетки и уровень растворения частиц препарата в жидкости кишечника. И это может быть определено как «фармацевтическая доступность».

Описанное выше проиллюстрировано на рис. 1(a).

Врач, выписывающий рецепты, большей частью полагается на умение фармацевтов и фармацевтических химиков обеспечить форму дозирования препарата с высокой стабильностью и предсказуемой фармацевтической доступностью, которая должна подчиняться стандартам национальных фармакопей. Также должны быть приняты в расчет и проконтролированы следующие физические факторы.

  1. Компрессия таблетки и наполнителей. Эти факторы влияют на уровень дезинтеграции таблетки.
  2. Другие наполнители таблетки. Они влияют на взаимодействие препарата с желудочно-кишечными соками и, следовательно, на уровень растворения.
  3. Форма препарата. Уровень растворения препарата также частично зависит от того, в какой форме находится препарат - в кристаллической, или в форме соли, или в комплексе с составляющими таблетки.
  4. Размер частиц. Как правило, маленькие частицы растворяются быстрее.

Если существуют две формы дозирования с одинаковой системной доступностью, то они являются биоэквивалентными. Если две формы дозирования различаются по своей системной доступности, то они называются бионеэквивалентными. Были случаи, когда проблемы бионеэквивалентности, вызванные производственными факторами, имели серьезные клинические последствия. Например, в Австралии в 1968 г. была зарегистрирована вспышка токсичности фенитоина, причиной чего послужила замена кальция сульфата на лактозу как на несомненно инертный наполнитель таблетки. Эта замена сделала фенитоин более растворимым и повысила его системную доступность, в результате повысив его концентрацию в плазме и расширив диапазон токсичности. Изменения системной доступности дигоксина привели в 1975 г. к введению новых фармакопейных стандартов для таблеток дигоксина в Великобритании и США. Эта проблема была поднята в результате измерений концентрации дигоксина в плазме после 1968 г., когда была открыта различная системная доступность дигоксина в разных формах дозирования.
Изменения фармацевтической доступности особенно важны для препаратов с низким терапевтическим индексом (т. е. препараты, для которых доза, имеющая токсический эффект, лишь незначительно больше дозы, обладающей терапевтическим эффектом). Примерами таких препаратов служат фенитоин и дигоксин. Если пациент, принимающий препарат в форме дозирования с низкой фармацевтической доступностью, производящей положительное терапевтическое действие, переключается на форму дозирования с высокой доступностью, результатом может быть токсическое действие.
Определение системной доступности, данное в начале этой части, включает в себя процесс абсорбции, который в дальнейшем рассматривается далее. Используемое в усовершенствовании препарата мастерство фармацевтов и химиков нацелено не только на создание формы дозирования, которая будет доставлять препарат в растворимой форме на место абсорбции, но также и на образование перед этой стадией молекулы, которая в случае перорального применения будет стабильна в желудочно-кишечных соках и будет поддаваться абсорбции.
Процесс абсорбции пероральной формы дозирования включает в себя прохождение препарата через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта в брыжеечную циркуляцию. Можно допустить (и это только произвольное определение, а не абсолютная истина), что абсорбция означает только процесс перехода через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта в капилляры брыжеечной циркуляции и не включает появление препарата в системной циркуляции. Это различение сделано, поскольку между системной и кишечной циркуляцией лежит печень, замечательная «ловушка яда», защищающая системную циркуляцию от многочисленных потенциальных токсинов, которые поступают в желудочно-кишечный тракт. Эволюционный опыт в общении с токсинами окружающей среды снабдил печень необычайным уровнем детоксицирующих механизмов в отношении естественных токсинов, механизмов, которые также активны в детоксикации многих лекарственных препаратов. Однако присутствие этой ловушки означает, что большинство неабсорбированных препаратов достигает системной циркуляции в неизмененном виде. Описанный выше процесс известен как «эффект первого перехода» (второй и последующие переходы осуществляются, когда препарат снова поступает, в печеночную артерию как часть системной циркуляции и, следовательно, в значительно более низкой концентрации).
То, насколько лекарственная терапия затронула наиболее практическое определение системной доступности, видно в том, что определение включает в себя некоторые пути к уровню и степени проявления препарата в системной циркуляции, но это также очень важно для понимания различных составных частей процесса, для того чтобы они могли быть проанализированы отдельно. Очерченная здесь схема сможет помочь в понимании этих вопросов.



 
« Побочные действия лекарственных средств   Поступает ли препарат на место действия? »