Начало >> Статьи >> Практическое применение анализов терапии лекарствами

Терапевтический процесс - Практическое применение анализов терапии лекарствами

Оглавление
Практическое применение анализов терапии лекарствами
Значение процессов лекарственной терапии при анализе недостаточного ответа на лечение
Терапевтический процесс

Терапевтический процесс
(Переходит ли фармакологическое действие в соответствующее терапевтическое действие?)

В том случае, если режим дозирования препарата не вызывает терапевтического ответа у пациента и можно исключить фармацевтический, фармакокинетический и фармакодинамический факторы, становится очевидно, что фармакологическое действие препарата не переходит в терапевтическое действие. Причиной этого служат несколько факторов.

а.       Несоответствующая терапия

Некоторые пациенты, страдающие депрессией, не отвечают на терапию антидепрессантами, несмотря на безупречное отношение к лечению и «адекватную» концентрацию препарата в плазме. В настоящее время нет способа определения адекватности фармакодинамического действия в такой ситуации, поскольку точный механизм терапевтического действия антидепрессантов неизвестен. Надо принять во внимание то, что у таких пациентов побочное действие этих препаратов развивается в отсутствие ожидаемого терапевтического фармакологического действия, т. е. снятие депрессии. Интересно, что некоторые пациенты, не отвечающие на терапию антидепрессантами, положительно реагируют на электроконвульсивную терапию, механизм терапевтического действия которой отличается от такового при терапии антидепрессантами. В таких случаях лечение антидепрессантами может рассматриваться как несоответствующая терапия.
Довольно часто пациенты с суправентрикулярными и вентрикулярными аритмиями не реагируют на терапию антиаритмическими препаратами, даже когда есть все основания считать, что обычно препарат вызывает фармакологическое действие по прекращению или предотвращению таких аритмий. Например, хинидин вызывает расширение комплекса QRS на электрокардиограмме (ЭКГ) и пролонгирует интервал Q-Тс; это действие связано с концентрацией препарата. Однако если на ЭКГ такие изменения видны, но терапевтического действия нет, будет правильнее признать лечение несоответствующим и попробовать назначить больному препарат с иным фармакологическим действием на проводящую систему сердца, например амиодарон (Amiodaron).

б.  Вариабельность связей между фармакодинамическим и терапевтическим действием

Когда препарат попадает в организм, вначале он должен достигнуть места своего действия, где его фар макодинамическое действие должно быть переведено в терапевтический эффект. Часто возникают факторы, которые влияют на оба эти процесса. Рассмотрим, например, действие диуретика фуросемида при лечении больных с сердечной недостаточностью (рис. 3). Фуросемид ингибирует реабсорбцию натрия и хлорида в почечных канальцах. Вероятно, это действие опосредовано ингибированием N а+/К+/СГ -ко-транспортной системы в почечных канальцах. Чтобы вызвать это действие, фуросемид должен вначале попасть в просвет почечных канальцев. При таких обстоятельствах действие фуросемида зависит от следующих факторов:

  1. почечного кровотока (изменяется при сердечной недостаточности и гиповолемии);
  2. скорости клубочковой фильтрации (снижается при почечной недостаточности);
  3. гуморальных факторов, модулирующих реабсорбцию натрия в канальцах (гиперальдостеронизм, например при сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме или как вторичный ответ на действие диуретиков).

применение фуросемида с его терапевтическим или токсическим действием
Рис. 3. Цепь событий, связывающая применение фуросемида с его терапевтическим или токсическим действием.
Обратите внимание на переменные, которые связывают фармакокинетику фуросемида с его фармакодинамическим действием, и фармакодинамическое действие с терапевтическим или токсическим эффектом.

Если кровоток в почках недостаточный, фуросемид может не достигать просвета канальцев в концентрации, достаточной для образования терапевтического действия. Если  внутриканальцевый ток клубочкового фильтрата, содержащего натрий и хлорид, достаточен, тогда результатом будет диурез, Однако если клубочковая фильтрация неудовлетворительна и если в результате вторичного гиперальдостеронизма реабсорбция натрия повышается, фуросемид может быть менее эффективным.
Это и есть звенья, которые изменяют доставку фуросемида в клетки канальцев почки, его молекулярное действие там и его возможный диуретический эффект. Если фуросемид неэффективен при тяжелой сердечной недостаточности, диурез можно вызвать, назначив больному низкие дозы допамина (вызывает почечную вазодилатацию), высокие дозы допамина (вызывает увеличение сердечного выброса с последующим увеличением почечного кровотока), или спиронолактон (ингибирует действие альдостерона). В некоторых случаях применение фуросемида в виде продолжительной внутривенной инфузии может быть более эффективным, чем болюс-инъекция. Неизвестно, по какой причине это происходит, однако полагают, что при применении фуросемида этим способом препарат лучше проникает в мочу.

в.  Заболевания или симптомы, слишком тяжелые, чтобы лекарственная терапия была эффективной

Необходимо быть реалистом в отношении лекарственной терапии и понимать границы, в пределах которых она действует. Например, пероральные гипогликемические препараты не могут произвести и не производят адекватного контроля за уровнем глюкозы в крови у пациентов с развившимся диабетом. В таких случаях необходимо применять инсулин. Эти различия в максимальной эффективности схематически представлены на рис. 4.

г.   Токсичность ограничивает максимальную переносимую дозу

Для ряда препаратов доза может быть ограничена побочным действием, возникающим при высоких дозах. У некоторых пациентов может быть эффективна обычная доза, однако не у всех. Это объясняется индивидуальной изменчивостью реагирования на дозу. Однако в том случае, если обычная доза неэффективна, повысить дозу невозможно вследствие побочного действия препарата. Примерами этого служат морфии, рвотное действие которого резко увеличивается при дозе около 10 мг, тогда как для выраженного анальгетического действия этого количества недостаточно, и гентамицин, токсическое действие которого на уши и почки не позволяет использовать его в дозах, достаточных для создания высокой концентрации в плазме . В качестве примеров можно привести также ограниченный положительный инотропный эффект дигоксина при тяжелой сердечной недостаточности и ограниченное противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных препаратов при тяжелых ревматоидных артритах.

д.   Терапевтическое действие аннулируется побочным действием препарата

Иногда побочное действие препарата может быть сходным с симптомами того заболевания, по поводу которого используется препарат. Наиболее распространенный пример этого - аритмогенное действие антиаритмических препаратов. Частота, с которой антиаритмические препараты вызывают аритмии, различна у разных препаратов, однако в среднем составляет около 10%. Если аритмия не отвечает на лечение, особенно при приеме высокой дозы препарата, рекомендуется облегчить режим приема антиаритмических препаратов, снизив дозу препарата или применив антиаритмический препарат другого класса. Риск возникновения аритмий при ответе на лечение антиаритмическими препаратами резко возрастает у пациентов с плохой функцией левого желудочка или в случае гипокалиемии.
доза-ответ для гипогликемического действия инсулина и глибенкламида
Рис. 4. Теоретическая кривая доза-ответ для гипогликемического действия инсулина и глибенкламида.
Максимально возможное действие глибенкламида (и других пероральных гипогликемических препаратов) ограничено до значительно более низкого уровня, чем у инсулина. Между тиазидными и петлевыми диуретиками существует подобное теоретическое отношение кривых доза- ответ. Петлевые диуретики (также называемые диуретиками «высокого потолка») обладают большей максимальной эффективностью, чем тиазидные.

Менее распространенными примерами могут служить токсичность дигоксина, который иногда вызывает усугубление сердечной недостаточности или фибрилляцию желудочков; эпилептический припадок как проявление токсичности фенитоина; стенокардия как побочное действие нифедипина. В таких случаях может показаться, что терапия недостаточна, однако на самом деле мы сталкиваемся с проявлением токсичности, которая аннулирует терапевтический ответ. Необходимо подчеркнуть, что эти побочные действия необычны, однако, появившись, они могут вызвать озабоченность.
Все эти примеры хорошо иллюстрируют, как унифицированная схема,  показанная на рис. 1 и 2, может быть полезна в формулировании вопросов, помогающих оценить результаты лечения. Иногда известны ответы не на все вопросы, однако никогда не следует избегать этих вопросов, поскольку только задавая их мы сможем улучшить наше понимание оптимальных путей лекарственной терапии.



 
« Потребности в базальном инсулине при инсулинотерапии больных сахарным диабетом 2 типа   Предсказуемость - пренебрегаемый параметр действия инсулина »