Начало >> Статьи >> Практическое применение анализов терапии лекарствами

Практическое применение анализов терапии лекарствами

Оглавление
Практическое применение анализов терапии лекарствами
Значение процессов лекарственной терапии при анализе недостаточного ответа на лечение
Терапевтический процесс

Применение фармакокинетики для планирования режимов дозирования препаратов

Режим дозирования представляет собой предписание по применению препарата (рецепт), чтобы он вызвал желаемый терапевтический эффект с минимумом побочного действия. Режим подразумевает величину используемой дозы препарата, частоту, с которой он применяется, способ назначения и использованную форму дозирования.
Наиболее простой путь определения режима дозирования для определенного пациента основывается на той дозе препарата, которая рекомендуется в различных опубликованных руководствах и справочниках. Рекомендованные дозы можно найти в Фармакопее данной книги или в стандартных справочных текстах, таких как Британский Национальный фармакологический справочник, справочник практического врача, или в листках-вкладышах фирмы-производителя. Эти рекомендации выводятся из результатов изучений фармакокинетики препаратов и отношения доза-ответ, хотя в некоторых случаях они могут быть выведены эмпирически из обычных клинических наблюдений за дозировками, вызывающими терапевтическую выгоду с минимальным нежелательным действием.
Общий метод использования публикуемых рекомендаций дозирования -  это назначение меньшей рекомендованной дозы и наблюдение за терапевтическим действием. Если желаемый терапевтический эффект не получен, можно постепенно повышать дозу до тех пор, пока не будет достигнут верхний порог рекомендованного уровня дозирования.
Например, рекомендованный пероральный уровень дозирования фуросемида при его использовании в качестве диуретика - 40-160 мг в день. Следовательно, обычно можно начинать с пероральной дозы 40 мг 1 раз в сутки; если удовлетворительный терапевтический эффект не получен, можно повысить дозу до 80 мг в сутки, затем до 120 мг в сутки и, наконец, до 160 мг в сутки. Если терапевтический эффект все-таки не получен, можно изменить способ введения с перорального на внутривенный, попробовать другой препарат (такой, как буфенон) или пересмотреть диагноз. Таким образом можно назначать фуросемид всем пациентам, поскольку это препарат с высоким коэффициентом соотношения токсичности и терапевтического действия и он не взаимодействует с препаратами, которые могли бы повысить его токсичность.
Однако для препаратов с низким коэффициентом токсического терапевтического действия режим дозирования не столь прост, поскольку требуемые дозы широко варьируют у разных пациентов, могут изменяться вследствие воздействия на препарат почечной или печеночной функции или сопутствующего заболевания, а также в результате подверженности препарата взаимодействию с другими лекарственными средствами. Следовательно, для таких препаратов важно понять определенные принципы, руководствуясь которыми можно изменить режим дозирования так, чтобы он был приемлем для больного.

Насыщающая доза

Если определенная доза препарата дается с одинаковыми интервалами (так называемая поддерживающая доза), необходимо определенное время, чтобы препарат аккумулировался в организме и его концентрация достигла соответствующего уровня (см. рис. 9,  10 и  12). Если такая временная задержка неприемлема, ее можно обойти приемом насыщающей дозы (доза насыщения). Насыщающая доза-это количество препарата, которое будет представлено в организме, если уместная поддерживающая доза будет даваться достаточно долго, чтобы достигнуть устойчивого состояния (т. е. 4 или 5 периодов полувыведения). Этот принцип проиллюстрирован на рис. 13.
Количество препарата в организме при устойчивом состоянии (т. е. насыщающая доза) связано с видимым объемом распределения и устойчивым состоянием концентрации препарата в плазме; таким образом: (6.1)
Теоретически это отношение позволяет подсчитать насыщающую дозу препарата, требуемую для образования данной концентрации в плазме. Однако в большинстве случаев неизвестно, какая концентрация в плазме соответствует образованию терапевтического эффекта или токсичности, и в таких случаях полагаются на результаты коллективных практических опытов. Напротив, в тех случаях, когда по результатам клинических изучений (например, для дигоксина, гентамицина) известна контрольная концентрация препарата в плазме и на основе фармакокинетических изучений установлен видимый объем распределения, эти факторы можно использовать в описании режимов дозирования и, таким образом, улучшить точность лекарственной терапии.
Все это может показаться перестраховкой, поскольку на практике подразумевается использование режимов дозирования, указанных в справочниках и листках-вкладышах изготовителя. Действительно, в настоящее время фармакокинетика всех новых препаратов изучается самым тщательным образом и полученные результаты используются в описании рекомендованных списков дозирования.
Использование видимого объема распределения также подразумевается в дозировках, основанных на величине массы тела или площади поверхности тела, поскольку изменчивость видимого объема распределения становится меньше, когда объем выражается в литрах на килограмм массы тела или в литрах на квадратный метр площади поверхности тела, по сравнению с выраженным без таких поправок. Примеры дозировок, которые можно найти в Фармакопее, включают цитотоксические препараты (например, цитарабин, доксорубицин, 5-фторурацил), антиаритмические препараты (например, лидокаин, амиодарон), сердечные гликозиды (например, дигоксин), и катехоламины (например, допамин).
Необходимо знать, что при некоторых обстоятельствах видимый объем распределения может изменяться, и в таких случаях насыщающая доза должна быть соответственно изменена. Например, видимый объем распределения снижается при тяжелой почечной недостаточности и насыщающая доза должна быть снижена примерно на 1/3 · Способ, которым дается насыщающая доза, зависит от препарата. Для препарата с высоким коэффициентом соотношения токсической и терапевтической доз насыщающая доза может быть дана в один прием. Например, лечение ампициллином можно начать с двойной поддерживающей дозы. Для препаратов с низким коэффициентом соотношения токсической и терапевтической доз и длительным периодом полувыведения насыщающую дозу можно разделить на несколько частей и давать их с интервалом, достаточным для выявления побочного действия, но все-таки достаточно коротким, чтобы насыщающая доза была действительно насыщающей (т. е. чтобы относительно мало препарата выделялось из организма в период насыщения); все это основывается на рекомендациях по дозированию для дигоксина, приведенных в Фармакопее.
Препараты с низким коэффициентом соотношения токсической и терапевтической доз и коротким периодом полувыведения представляют особую проблему. Возьмем, например, лидокаин. Необходимо внутривенно ввести насыщающую дозу, которая будет давать определенную концентрацию в плазме (предположим, 8 мкмоль/л), и затем осуществлять последующую поддерживающую инфузию, чтобы сохранить концентрацию на постоянном уровне. Другими словами, кривая концентрация в плазме/время должна иметь форму правильной волны. Оказывается, если введена соответствующая насыщающая доза, а после этого введена соответствующая поддерживающая доза, концентрация в плазме падает после насыщающей дозы и затем восстанавливается до желаемой концентрации устойчивого состояния (это происходит, поскольку необходимо время для распределения препарата по организму после его начального применения).

Концентрация лидокаина в плазме
Рис. 1. Концентрация лидокаина в плазме, полученная после применения двух различных внутривенных режимов дозирования.
При обоих режимах начальная насыщающая доза составляет 75-100 мг. Черные кружки показывают результат после продолжительного внутривенного вливания дозы со скоростью 1 мг/мин. Белые кружки показывают результат после внутривенного введения насыщающей дозы, начинающегося со скоростью вливания 4 мг/мин в течение 0,5 ч, затем 2 мг/мин в течение 2 ч и заканчивающегося поддерживающей инфузией со скоростью 1 мг/мин. Второй режим создает более удовлетворительные условия концентрации препарата в плазме с течением времени.

Однако если дать высокую насыщающую дозу, чтобы скомпенсировать это падение, увеличивается риск токсических эффектов в плазме повышается до 7 мкмоль/л, снижается до 4 мкмоль/л, а затем в течение следующих 5 ч снова повышается до 8 мкмоль/л, тогда как экспоненциальная инфузия начинается со скорости 4 мг/мин в течение 0,5 ч, затем скорость вливания становится 2 мг/мин в течение 2 ч, затем - 1 мг/мин. При этом формируется желаемая правильная волна и сохраняется начальная концентрация препарата в плазме около 10 мг/л.
Решение этой проблемы - применять соответствующую насыщающую дозу в виде одной инъекции («болюс»), а затем осуществлять не обычную инфузию, а насыщающую, которая начинается с большей скоростью, чем поддерживающая, и постепенно снижается до поддерживающей скорости. Из теоретических расчетов можно видеть, что в идеальном случае скорость инфузии должна снижаться по экспоненциальной кривой, но поскольку этого трудно достичь на практике, возможен компромисс - начало при высокой скорости инфузии и уменьшение скорости инфузии наполовину с прогрессирующе длинными интервалами времени. Это проиллюстрировано на рис. 1, на котором показана концентрация лидокаина в плазме, полученная при этих двух различных режимах.



 
« Потребности в базальном инсулине при инсулинотерапии больных сахарным диабетом 2 типа   Предсказуемость - пренебрегаемый параметр действия инсулина »