Начало >> Статьи >> Стереоизомерия и действие лекарственного средства

Стереоизомерия и действие лекарственного средства

Феномен стереоизомерии органических соединений был открыт Луи Пастером, а затем исследован Ж. Б. Биотом. Он заключается в том, что при прохождении поляризованного света через растворы определенных веществ поляризованный луч может отклоняться на определенную величину угла вправо или влево. Этот феномен известен как оптическая активность. Пастер показал, что винная кислота существует в двух формах с различной оптической активностью: одна форма поворачивает поляризованный свет влево, а другая вправо. Это различие в активности двух веществ с одинаковым химическим составом объясняется асимметричным расположением одного из атомов углерода в молекуле винной кислоты, в результате чего появляются две структуры, которые не могут быть наложены друг на друга (таким же образом, как две наши руки, - попробуйте вдеть Вашу левую руку в правую перчатку).
Терминология, используемая для описания стериоизомеров, является комплексной. Если вещество вращает поляризованный свет вправо, оно называется правовращающим и обозначается литерой d или символом ( + ). Если вещество вращает поляризованный свет влево, оно называется левовращающим и обозначается буквой 1 или символом (—). Однако эти обозначения ничего не говорят о пространственной конфигурации самих молекул.

 Если известно фактическое пространственное расположение молекул, тогда право- и левонаправление конфигурации асимметричных атомов обозначается альтернативными символами - либо R и S (от латинского “rectus”- право и “sinister”-лево), либо D и L (от латинского “dexter”-право и “laevus”-лево). Более того, молекулы, которые обозначаются таким образом, могут быть либо ( + ), либо ( —) в зависимости от окружающей их среды, поскольку изменение таких факторов, как pH, температура и использованная длина волны света могут воздействовать на направление поворота луча. Даже при стандартных условиях направление вращения может изменяться от одного составляющего к другому. Например, несмотря на то что все встречающиеся в естественных условиях аминокислоты-1-формы, некоторые являются правовращающими, а некоторые левовращающими.
Стереоизомеры могут существовать в двух типах-энантиомеры и диастереомеры (или «эпимеры»). У энантиомеров асимметрия встречается либо в одном центре потенциальной асимметрии («хиральный» центр), если только один такой центр существует в молекуле, либо более чем в одном, если существует более чем один центр (в этом случае будет более двух энантиомеров). У диастереомеров асимметрия встречается только в одном хиральном центре, хотя молекула имеет более одного такого центра, и в таких случаях изомеры не являются зеркальным отображением друг друга. Энантиомеры имеют сходные друг с другом физико-химические свойства, в то время как диастереомеры - нет. Хиральная асимметрия обычно определяется атомом углерода, но не во всех случаях (так, например, в молекуле циклофосфана решающую роль играет атом фосфора).
Примерами энантиомеров препаратов служат d-пропранолол и 1-пропранолол, R-варфарин и S-варфарин, L-глюкоза (левулоза) и D-глюкоза (декстроза). Хинин и хинидин являются диастереомерами.
Из всех синтетических препаратов, использующихся в клинической практике, около 40% являются хиральными и около 90% из них находятся в рацемической форме (т. е. как равная смесь двух энантиомеров). Примерами могут служить Д1-пропранолол и R,S-варфарин. Напроксен является одним из примеров синтетического составляющего, который выпускается в виде одного энантиомера. Напротив, природные и полусинтетические составляющие почти все хиральны и почти все существуют в виде одного изомера. Примерами могут служить природные аминокислоты (L-дофа) и D-глюкоза (декстроза).
Центр асимметрии составляющего не обязательно должен быть частью молекулы, которая определяет активность препарата, но если это происходит, то возникают фармакологические различия между стереоизомерами, и эти различия могут иметь клиническое значение. Следующие примеры иллюстрируют некоторые из этих различий.

Фармакологические различия между стереоизомерами

а.   Абсорбция

D-метотрексат, и L-метотрексат абсорбируются пассивно, и лишь незначительно. Однако L-метотрексат активно транспортируется через кишечник, в то время как D-метотрексат нет. Таким образом, L-метотрексат абсорбируется лучше, чем D-метотрексат.

б.  Распределение

Связывание d-пропранолола с плазмой альбумина происходит более широко, чем d-пропранолола, а S-дизопирамида с гликопротеидом а1-кислоты - более широко, чем R-дизопирамида. S-варфарин более высоко связывается с альбумином, чем R-варфарин, но R-варфарин более полно связывается с протеином, чем S-варфарин. Эти различия ведут к разнице в распределении и скорости клиренса различных энантиомеров.

в.  Выделение

Многие различия энантиомеров в выделении препарата уже рассматривались. Например, печеночный метаболизм первого перехода S-метопролода меньше, чем R-метопролола. Однако это происходит только при широком гидроксилировании дебрисохинового типа, у «медленных метаболизаторов» при первом переходе метопролол не подвергаются действию стереоизомерии. Скорость и способы метаболизма энентиомеров варфарина различны. Период полувыведения S-варфарина и R-варфарина 32 и 54 ч соответственно; пути метаболизма - до 7-гидроксиварфарина для S-варфарина и до варфаринового алкоголя для R-варфарина. Секреция токаинида в слюну больше для R-токаинида, чем для S-токаинида.

Фармакодинамические различия между стереоизомерами

Различают активные и неактивные энантиомеры (также используют термины «эутомер» и «дистомер»). Например, 1-пропранолол, антагонист β-адренорецепторов, можно назвать активным энантиомером, а d-пропранолол, который не является β-блокатором, - неактивным энантиомером. Однако это будет ошибочное деление, поскольку d-пропраиолол обладает мембраностабилизирующей активностью, схожей с активностью местных анестетиков. Существует много других примеров энантиомеров, которые обладают различным фармакологическим действием друг на друга, и иногда это имеет определенное клиническое значение.
В некоторых случаях различия между энантиомерами ограничены разницей в силе. Например, антикоагуляционное действие S-варфарина почти в 5 раз сильнее, чем R-варфарина. В других случаях они отличаются фармакологической и терапевтической активностью. Например, 1-соталол (Sotalol)-антагонист β-адренорецепторов, в то время как d-соталол- антиаритмический препарат III класса, сходный с амиодароном (Amiodarone).
Иногда различия между энантиомерами проявляются разницей между терапевтическим и побочным действием. Наиболее драматичен пример талидомида (Thalidomide), R-энантиомер которого является снотворным препаратом, а побочное действие обусловлено S-энантиомером.
Иногда энантиомерические отличия могут рассказать многое о механизме действия препарата. Например, S-тимолол - более сильный антагонист β-адренорецепторов, чем R-тимолол, однако оба одинаково эффективно снижают внутриглазное давление у пациентов с глаукомой. Это позволяет предположить, что механизм действия, посредством которого тимолол снижает внутриглазное давление, не связан с β-блокадой.

Взаимодействие между энантиомерами

Иногда два энантиомера могут взаимодействовать друг с другом. Например, два энантиомера могут конкурировать за связывание с одним рецептором, как в случае с метадоном (Methadone), S-энантиомер которого оказывает антагонистическое действие на угнетение дыхания, обусловленное R-энантиомером. Если два энантиомера обладают агонистическим и антагонистическим действием соответственно, рацемическая смесь может действовать как частичный агонист (см. выше).
В некоторых случаях два энантиомера могут быть метаболически интерконвертированы. Это обычно для арилалкановых кислот, таких как ибупрофен, большинство R-энаитиомеров которого после применения конвертируется до S-энантиомера.

Взаимодействие препаратов и энантиомеры

Некоторые виды взаимодействий препаратов стереоселективны. Например, такие препараты, как метронидазол, сульфинпиразон и бутадион, которые ингибируют метаболизм варфарина, вначале воздействуют на более сильный энантиомер, S-варфарин.
Подобным образом, индукция ферментов может влиять на один энантиомер больше, чем на другой. Например, индуцированное барбитуратом увеличение активности глюкуронилтрансферазы воздействует на (+ )-энантиомер оксазепама больше, чем на (—)-энантиомер.
Замещение связывания протеинами также может быть стереоселективным, как в случае замещения варфарина из альбумина фенилбутазоном, который на R-энантиомер влияет больше, чем на S-энантиомер.

Клиническое значение стереоизомерии

Непосредственных практических последствий этих замечаний для рутинной терапии нет, поскольку фармакология и клиническая фармакология препаратов, которые даются как рацемические смеси, были разработаны именно для рацемических смесей. Однако нельзя сказать, что не существует важных клинических последствий фармакологических различий стереоизомеров.
Во-первых, пренебрегая изучением фармакологии и клинической фармакологии стереоизомеров, можно упустить некоторые важные стороны клинического действия. Для примера рассмотрим комплексное взаимодействие фенилбутазона с варфарином. Фенилбутазон ингибирует метаболизм S-варфарина, но индуцирует метаболизм R-варфарина. Таким образом, на клиренс рацемической смеси это не оказывает влияния, но запутывает природу взаимодействия. Еще более усложняет картину то, что замещение связывания протеинами для двух энантиомеров также различно. Другие взаимодействия варфарина имеют сходную стереоселективность (например, метронидазол).

Во-вторых, ясно, что использование чистых энантиомеров может в некоторых случаях улучшать качество лекарственной терапии благодаря более специфическому действию препарата и уменьшению побочного эффекта реагирования и взаимодействия препарата. Например, при лечении больных с глаукомой R-тимолол предпочтительнее, чем S-тимолол, поскольку он с меньшей вероятностью будет вызывать β-блокаду. Разумеется, такие преимущества будут компенсированы в случае, если энантиомеры являются предметом метаболической интерконверсии, однако тем не менее эти преимущества все же можно рассматривать как универсальный феномен.
До недавнего времени синтез энантиомеров был очень дорогостоящим. Однако благодаря появлению новых технологий стоимость значительно снизилась, и скоро мы сможем увидеть появление большинства форм дозирования, предназначенных для клинического использования, состоящих из чистых энантиомеров.

 
« Степень ответственности пациента при лекарственной терапии   Стоит ли забывать доксициклин »