Начало >> Статьи >> Взаимодействия между рекреационными наркотиками и антиретровирусными препаратами

Взаимодействия между рекреационными наркотиками и антиретровирусными препаратами

Оглавление
Взаимодействия между рекреационными наркотиками и антиретровирусными препаратами
Источники

Тони Антониу и Элис Лин-ин Тсенг

ЦЕЛЬ: Представить обзор имеющихся данных о потенциальных взаимодействиях между рекреационными наркотиками и лекарствами, широко применяемыми для лечения больных ВИЧ.

ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ: Информация была получена через поиск «MEDLINE» (1966 г.-август 2002 г.) с использованием названий медицинского предметного указателя (MeSH): вируса иммунодефицита человека, взаимодействия лекарственных препаратов, цитохрома Р450, названий лекарств, которые обычно выписываются для лечения ВИЧ и сопутствующих оппортунистических инфекций, а также названий широко применяемых рекреационных наркотиков. Также рассматриваются аннотации к национальным и международным конференциям, обзорные статьи, учебники и ссылки на литературу, содержащиеся во всех статьях.

ВЫБОР ИССЛЕДОВАНИЯ И ОТБОР ДАННЫХ: Рассматривалась литература по вопросам фармакокинетических взаимодействий. Была отобрана относящаяся к данной проблеме информация, которая затем была представлена для дискуссий. В отсутствие конкретных данных прогнозы потенциальных клинически значимых взаимодействий основывались на фармакокинетических и фармакодинамических свойствах.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Все ингибиторы протеазы (ИП) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы являются субстратами и потенциальными ингибиторами или индукторами системы цитохромов Р450. Многие классы рекреационных наркотиков, включая бензодиазепины, амфетамины и опиоиды, также метаболизируются в печени и могут потенциально взаимодействовать с антиретровирусными препаратами. Контролируемые исследования таких взаимодействий часто отсутствуют, но клинически значимые взаимодействия наблюдались в ряде историй болезни. Были случаи передозировки, вызванной взаимодействиями наркотиками «рейв» метилендиоксиметамфетамин (МДМА) или γ-гидроксибутират (ГГБ) и ИП. ИП, особенно ритонавир, могут также ингибировать метаболизм амфетаминов, кетамина, диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД) и фенициклидина (РСР). Ряд случаев и фармакокинетические исследования показали, что невирапин и эфавиренц индуцируют метаболизм метадона, который может привести к появлению симптомов опиатной абстиненции. Похожее взаимодействие может существовать между метадоном и ИП ритонавиром и нельфинавиром, хотя данные менее последовательны. Метаболизм опиатов может ингибировать или индуцировать сопутствующие ИП, и пациентов необходимо наблюдать, не проявляются ли у них признаки интоксикации и/или потери болевой чувствительности. ИП не должны назначаться одновременно с мидазоламом и триазоламом, так как может проявиться длительный седативный эффект.

ВЫВОДЫ: Могут возникнуть взаимодействия между препаратами, широко применяемыми к больным ВИЧ, и рекреационными наркотиками, которые могут вызвать серьезные клинические последствия. Клинические врачи должны поощрять открытый диалог с пациентами по данному вопросу, чтобы избежать компромиссов в отношении эффективности антиретровирусных препаратов и повышения риска интоксикации наркотиками.

КЛЮЧЕВЫЕ ТЕРМИНЫ: цитохром Р450, взаимодействия препаратов, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы, рекреационные наркотики, уличные наркотики.

 

Пришествие мощной новой терапии ВИЧ решительно повернуло события против этого заболевания. В частности, комбинации антиретровирусных препаратов, в которые входит член семейства ингибиторов протеазы (ИП) или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), дают нам новую надежду, что прогрессирование заболевания и смертности от него можно

 Информация об авторе представлена в конце текста. будет задержать. 1-3 Однако, добавление комбинированной терапии к уже сложным режимам принятия лекарств значительно повышает вероятность взаимодействий между препаратами. 4-7 ИП и ННИОТ, в частности, склонны вызывать взаимодействия препаратов в результате их способности ингибировать или индуцировать систему энзимов цитохрома Р450 (CYP450). 8-13 Воздействие лекарств, широко применяемых больными ВИЧ/СПИДом, на различные механизмы метаболизма в организме представлено в Таблице 1. 8-13

Хотя множественные взаимодействия с этими антиретровирусными препаратами различной клинической значимости описаны достаточно подробно10-12, намного меньше известно о потенциальном взаимодействии лекарств с рекреационными наркотиками. Это вопрос, вызывающий беспокойство, так как потребление инъекционных наркотиков остается значимым фактором риска в отношении приобретения ВИЧ инфекции.14,15 Согласно данным Центров контроля и профилактики заболеваний,16 соотношение случаев СПИДа, связанных с инъекционным потреблением наркотиков, возросло с 12% в 1981 г. до 25% всех новых случаев до июня 2001 г. В Канаде соотношение новых случаев инфицирования ВИЧ, связанных с инъекционным потреблением наркотиков, возросло с 24% в 1987-1990 гг. до 34% в 1999 г. 17

Отчет18 о подозреваемом фатальном взаимодействии между ритонавиром и 3,4-метилендиоксиметамфетамином (МДМА, экстази) указал на необходимость уделять больше внимания и проводить больше исследований в этой области. В реальности, однако, маловероятно, что фармакокинетические взаимодействия между лекарствами, применяемыми в фармакотерапии ВИЧ, и большинством рекреационных препаратов будут подвергаться официальным исследованиям из-за правовых и этических ограничений. Однако, во многих случаях возможно прогнозировать потенциальные взаимодействия благодаря привлечению данных о метаболизме искусственных и натуральных препаратов.19 Поскольку многие рекреационные наркотики метаболизируются в некоторой степени в системе CYP450, имеет смысл предположить, что параллельное применение с ИП и делавирдином может повлечь за собой накопление наркотиков и/или интоксикацию. Аналогично, лечение индукторами энзимов, такими как ННИОТ невирапин, могут ускорить абстинентные реакции на рекреационные препараты, метаболизируемые в системе CYP450. Взаимодействия между ННИОТ эфавиренцем и рекреационными наркотиками более сложно прогнозировать, потому что эфавиренц может как ингибировать (3А4, 2С9/19), так и индуцировать (3А4) избранные изоэнзимы системы CYP450, хотя оказывается, что индуцирование CYP3А4 доминирует над ингибированием этого конкретного изоэнзима.7, 13

Цель этой статьи – обобщить данные о взаимодействиях между рекреационными наркотиками и антиретровирусными препаратами. При отсутствии таких данных рассматривается потенциальное взаимодействие на основе метаболического предопределения этого рекреационного наркотика. Общая информация о стадиях метаболизма веществ рассматривалась в других публикациях.19

Таблица 1. Метаболические характеристики антиретровирусных препаратов8-13

Класс

Ингибиторы энзимов

Индукторы энзимов

ННИОТ

делавирдин

CYP3А4

невирапин

CYP3А4

 

эфавиренц

CYP2В6, 3А4, 2С9/19

эфавиренц

CYP3А4

ИП

все ингибируют CYP3А4

ритонавир (в порядке убывания действенности ингибирования)

3А4>2D6>2C9>2C19>>2A6>2E1

CYP2B6

ампренавир

CYP2C19

нельфинавир

CYP2B6

ритонавир

ГКТ

CYP1A2

CYP3A4 (возможно)

нельфинавир

ГКТ

ГКТ = глюкуронилтрансфераза; ННИОТ = ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; ИП = ингибитор протеазы.

Методы

Информация собиралась на основе документированных или предполагаемых взаимодействий и метаболических путей и постоянно выписываемых лекарств от ВИЧ, и широко применяемых рекреационных наркотиков. Информация была получена через поиск «MEDLINE» (1966 г.-август 2002 г.) с использованием названий медицинского предметного указателя (MeSH): вируса иммунодефицита человека, взаимодействия лекарственных препаратов, цитохрома Р450, названий антиретровирусных препаратов, а также химических и бытовых названий часто потребляемых рекреационных наркотиков, включая метилендиоксиметамфетамин (МДМА), метамфетамин, γ-гидроксибутират (ГГБ), кетамин, фенициклидин (РСР), диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), кокаин, героин, метадон, меперидин, кодеин, морфин, оксикодон, бензодиазепины, марихуана и алкоголь. Также производился поиск аннотаций к национальным и международным конференциям, обзорных статей, учебников и ссылок на литературу, содержащихся во всех статьях. Рассматривалась вся литература по вопросам фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. При отсутствии данных о конкретной комбинации возможное или потенциальное взаимодействие прогнозировалось на основе метаболического предопределения участвующих в процессе препаратов.

Результаты

Многие отпускаемые по рецепту, без рецепта и рекреационные препараты становятся объектом экстенсивного печеночного метаболизма через изоэнзимы CYP450 и/или глюкуронидацию. Таким образом, имеется потенциал для значимых взаимодействий между этими веществами и антиретровирусными препаратами, особенно ИП и ННИОТ. Концентрации многих рекреационных наркотиков могут значительно повыситься или понизиться при воздействии этих антиретровирусных препаратов и могут повлечь за собой серьезные отрицательные последствия.

Наркотики «рейв»

АМФЕТАМИНЫ

МДМА, также известный как экстази, XTC, Адам и Суть, – широко применяемое вещество на вечеринках, продолжающихся всю ночь, так называемых «рейв-парти», а также все чаще принимается молодыми профессионалами в рекреационных целях. Когда МДМА принимается орально в виде капсул или таблеток в средних дозах по 75-100 мг,20 потребители описывают свои ощущения как повышенное чувство сопереживания другим, спокойствия и сильное чувство эйфории. МДМА – соединение типа амфетамина, которое подвергается процессу деметилирования, в основном, под воздействием CYP2D6.21-23 Параллельное применение с ингибиторами CYP2D6 может привести к значительному повышению влияния МДМА с потенциально опасными и даже летальными последствиями, как описано в одной истории болезни.18 В течение нескольких часов после принятия 180 мг МДМА у 32-летнего мужчины со СПИДом появились симптомы, указывающие на повышенное серотонинергическое состояние, включая учащенное дыхание, тахикардию, цианоз и избыточное потение. Затем у него случился явный тонически-клонический припадок, учащенное дыхание и тахикардия (пульс сонной артерии ~200 ударов/мин.), после чего наступила смерть от остановки сердца и дыхания. Этот пациент и ранее принимал такие же дозы МДМА несколько раз без всяких негативных последствий, но это был первый раз, когда он принимал МДМА после введения 600 мг ритонавира два раза в день в его режим антиретровирусной терапии. Во время вскрытия концентрация МДМА в крови пациента была приблизительно в десять раз выше, чем можно было ожидать после принятия такой дозы. Поскольку ритонавир известен как мощный ингибитор многих изоэнзимов печени, включая CYP2D6, клинические врачи пришли к выводу, что у пациента вероятнее всего проявилась летальная серотонинергическая реакция на МДМА в результате взаимодействия с ритонавиром.

Опасность, связанная с таким взаимодействием, может возрасти из-за высокого непостоянства действительного содержания МДМА в таблетках и присутствия других химических веществ (напр., амфетаминов, эфедрина) в некоторых таблетках МДМА, метаболизм которых также может быть ингибирован ритонавиром, что может повлечь за собой опасные для жизни последствия.24 Таким образом, следует избегать комбинации МДМА и ритонавира. Другие изоформы системы CYP450 могут также участвовать в метаболизме МДМА, особенно 1А2, 2В6 и 3А4.23 Все ИП могут ингибировать действие CYP3А4 в различной степени, а ритонавир, нельфинавир и ННИОТ эфавиренц также демонстрируют свойства ингибиторов в отношении 2В625; поэтому лиц, принимающих МДМА, следует предупреждать о потенциальном взаимодействии с этими веществами и рекомендовать им принимать соответствующие предосторожности (напр., принимать ~25% обычной дозы МДМА, делать перерывы в танцах, убедиться, что на рейв-парти или вечеринке есть команда медиков, поддерживать соответствующий уровень гидратации, избегая потребления алкоголя и постоянно пополняя запас жидкости).

Другие амфетамины, особенно метамфетамин («кристал мет», «спид»), можно принимать во время рейв-парти. Эти наркотики также метаболизируются CYP2D6.26-28 Таким образом, могут возникать потенциально опасные взаимодействия с ритонавиром, и при возможности таких комбинаций следует избегать.

ГГБ

ГГБ, также известный как жидкий экстази, «печальный вред для тела» или Г, – естественный метаболит трансмиттера γ-аминомасляной кислоты (GABA), который принимают на рейв вечеринках ради эффекта эйфории. Бывали также случаи, когда бесцветный, непахнущий, безвкусный, ГГБ применялся с целью изнасилования во время свидания, когда его подмешивали в напитки. Фармакокинетика ГГБ пока недостаточно описана. Основной путь удаления – выдыхание в виде двуокиси углерода, хотя исследования с животными29,30 показывают, что пресистемный метаболизм может также сыграть важную роль в удалении ГГБ. Поскольку промежуточным звеном пресистемного метаболизма часто является система CYP450, возможно, что ингибиторы этой системы вызывают у пациентов предрасположенность к интоксикации вследствие потребления ГГБ. Поскольку точный механизм метаболизма ГГБ неизвестен, пациентов, которые принимают это вещество, необходимо предупреждать о потенциальных опасностях взаимодействия с ИП (особенно ритонавиром) и ННИОТ делавирдином и, возможно, эфавиренцем.

Потенциал взаимодействия освещается в истории31 одного ВИЧ-положительного пациента, принимающего ритонавир и саквинавир, у которого проявились симптомы, похожие на интоксикацию ГГБ,  вскоре после принятия небольшой дозы ГГБ (~10 мг/кг). Пациент принял ГГБ для нейтрализации возбуждающего действия 2 таблеток МДМА, которое продолжалось намного дольше (29 часов), чем когда он принимал МДМА до начала антиретровирусной терапии. Поскольку этот мужчина принимал такие же дозы и МДМА, и ГГБ без всяких эксцессов до начала терапии ритонавиром и саквинавиром, авторы делают вывод, что ингибирование МДМА и ГГБ при участии ИП стало причиной проявления негативных реакций.

Кетамин

Кетамин, также известный как К или «кит-кат», может приниматься на рейв вечеринках за его диссоциативные, опьяняющие и амнетические свойства. Потребители могут вдыхать его в виде порошка, хотя, как правило, жидкий кетамин добавляется в напитки и принимается орально. Основной путь метаболизма кетамина – N-деметилирование в форму норкетамина, метаболита, обладающего примерно одной третью анестетического действия его исходного соединения. Норкетамин затем гидроксилируется и формирует растворимые в воде соединения, которые выделяются в моче.32 CYP2В6, вероятно, является основным энзимом, участвующим в метаболизме кетамина, при менее активном участии 3А4 и 2С9.33 Не проводилось никаких исследований и нет примеров историй болезни, описывающих взаимодействия между кетамином и антиретровирусными препаратами. Однако, так как ритонавир, нельфинавир и эфавиренц являются мощными ингибиторами CYP2В6, пациенты, принимающие кетамин в рекреационных целях, могут подвергаться риску интоксикации кетамином из-за накопления наркотических веществ. Исследования с животными34,35 показывают, что кетамин может быть слабым ингибитором CYP3А4, хотя клиническая значимость этого неясна в отсутствие данных о людях. Тем не менее, пока такие результаты могут подтвердиться, было бы разумным избегать рекреационного потребления кетамина одновременно с принятием препаратов, являющихся субстратами CYP3А4 и характеризующихся низкими пороговыми значениями безопасности (напр., цисаприд, терфенадин, астемизол).

РСР

РСР, на улице известный как «ангельская пыль», «ракетное топливо» или «травка киллера», может приниматься на рейв вечеринках за его галлюциногенные и диссоциативные свойства. Потребители также описывают чувство всемогущества и неуязвимости после принятия РСР. РСР метаболизируется в печени путем окислительного гидроксилирования с последующим образованием до 5 метаболитов. CYP3А4 играет важнейшую роль в гидроксилировании РСР.36 Результаты опытов с крысами также показывают, что CYP2С11 может участвовать в метаболизме РСР37 и что CYP2В1 может ингибироваться искусственным путем.38 Таким образом, следует ожидать, что параллельное применение РСР и ИП, делавирдина и, возможно, эфавиренца может стать причиной возникновения повышенной концентрации РСР и последующей интоксикации. Пациентов, принимающих РСР, а также получающих лечение антиретровирусными препаратами, следует предостеречь, чтобы с учетом потенциального взаимодействия они принимали меньшие дозы, чем принимают обычно.

ЛСД

ЛСД также широко известен как «кислота» или «промокашка», так как его можно принимать в виде бумажных микроточек за его галлюциногенные и мягкие эйфористические свойства. Хотя система CYP450 может участвовать в метаболизме ЛСД, точных данных о влиянии этой системы на общий процесс удаления ЛСД и об участвующих в нем изоэнзимов нет.39,40 Таким образом, прогнозировать взаимодействия лекарств с ЛСД невероятно сложно. Пациентов, принимающих ЛСД в рекреационных целях, а также получающих лечение антиретровирусными препаратами, следует предостеречь о возможности взаимодействия и ознакомить с признаками интоксикации ЛСД, чтобы они, возможно, стали принимать меньшие, чем обычно, дозы. В таблице 218,21-23,26-40 представлен обзор взаимодействий между наркотиками «рейв» и антиретровирусными препаратами.

Метадон

Поскольку метадон метаболизируется, главным образом, CYP3А4 при участии 2D6, 2C19 и 2B6, вероятность взаимодействий между ННИОТ и ИП высока.41-44 Некоторые из таких взаимодействий описаны в литературе и представлены в таблице 3.45-72

Как предполагалось, пациенты, проходящие поддерживающее лечение метадоном, которым впоследствии назначается эфавиренц или невирапин, подвергаются риску развития симптомов опиатной абстиненции вследствие индуцирования энзимов при участии ННИОТ. Таким пациентам может потребоваться назначение более высоких доз метадона, хотя увеличение дозы не всегда может снизить общий уровень влияния метадона. Например, данные, представленные Кларк и др.45, показывают, что, несмотря на снижение AUC метадона на >50% после введения эфавиренца, для нейтрализации симптомов, сопряженных с опиатной абстиненцией, требовалось увеличение дозы метадона в среднем только на 22% (на прибавку 10 мг). Похожее взаимодействие было описано68 между невирапином и метадоном, и в этом случае потребовалось увеличение дозы метадона в среднем на 16% для компенсации 50%-ого снижения AUC метадона.

Взаимодействия между ИП и метадоном предсказать еще более сложно. Искусственная AUC метадона повысилось в два раза, когда препарат назначался одновременно с ритонавиром, и на 30% – когда он назначался вместе с индинавиром.73 Более позднее исследование74 с участием здоровых добровольцев не подтвердило эти данные: было отмечено снижение AUC метадона на 36% при параллельном принятии ритонавира. Однако, эти результаты несколько ограниченны, так как была изучена только доза метадона 5 мг. Аналогично, были отмечены пониженные концентрации метадона при применении лопинавира/ритонавира70 и нельфинавира53. Эти наблюдения показывают, что ритонавир, нельфинавир и, возможно, лопинавир могут индуцировать альтернативные пути метаболизма метадона.52,57,58

Пониженные концентрации метадона не всегда сопровождаются симптомами опиатной абстиненции. Этот недостаток корреляции между концентрациями и клинической абстиненцией может быть связан с непропорционально более интенсивным индуцированием неактивного S(+)-энантиомера по сравнению с R(–)-энантиомером в процессе метаболизма метадона, который практически полностью охватывает действие опиатов.54 Необходимо проводить дальнейшие сравнительные исследования метадона с ИП с целью выяснить природу этих взаимодействий. Клинические врачи должны быть готовы к вероятности того, что некоторым пациентам, получающим стабильные дозы метадона, может потребоваться увеличение дозы, если вводятся нельфинавир или ритонавир.

Таблица 2. Взаимодействия между антиретровирусными препаратами и наркотиками «рейв» 18,21-23,26-40

Наркотик

Метаболизм

Реальное / теоретическое взаимодействие

Потенциальное значение

Рекомендации

Амфетамины

CYP2D626-28

возможное ↑ концентраций при ритонавире

гипертензия, гипертермия, припадки, аритмии, тахикардия, учащенное дыхание

избегать комбинаций с ритонавиром, если возможно; либо начинать с ¼-½  исходной дозы принимаемого амфетамина

ГГБ

выдыхание в виде СО2; пресистемный метаболизм29,30

возможное ↑ концентраций/ пролонгированный эффект при антиретровирусных, особенно ритонавире

1 случай31 интоксикации ГГБ при ритонавире/саквинавире; миоклоническая деятельность или припадки, брадикардия, угнетение дыхания, потеря сознания

принимать осторожно, если параллельно принимаются ингибиторы CYP450 (напр., ИП, делавирдин, эфавиренц); знать, каковы признаки/симптомы интоксикации ГГБ

Кетамин

CYP2В6 (основной), 3А, 2С9 (оба в меньшей степени) 32-35

возможное ↑ концентраций при антиретровирусных, особенно ритонавире, нельфинавире и эфавиренце

угнетение дыхания, потеря сознания, галлюцинации

Принимать осторожно, если параллельно принимаются ингибиторы CYP450, особенно ритонавир, нельфинавир и эфавиренц; знать, каковы признаки/симптомы интоксикации кетамином

ЛСД

неизвестен39,40

возможное ↑ концентраций ЛСД

галлюцинации, возбуждение, психоз, воспоминания о прошлом

принимать осторожно, если параллельно принимаются ингибиторы CYP450 (напр., ИП, делавирдин, эфавиренц); знать, каковы признаки/симптомы интоксикации ЛСД

МДМА, экстази

CYP2D621-23 (основной), 1А2, 2В6, 3А4 (в меньшей степени)23

возможное ↑ концентраций при ритонавире, других ИП, эфавиренце

1 зарегистрированный случай смерти18; гипонатриемия, гипертермия, аритмии, дрожь, гиперрефлексия, потение, припадки, тахикардия, рабдомиолиз

избегать комбинаций с ритонавиром, если возможно; либо начинать с ~¼-½  исходной дозы и наблюдать, не проявляются ли признаки интоксикации МДМА; поддерживать нормальный уровень гидратации на вечеринке, избегать потребления алкоголя, делать перерывы в танцах

РСР

CYP3А,36

CYP2С11,37

ингибирует

CYP2В138

возможное ↑ концентраций при антиретровирусных

припадки, гипертензия, рабдомиолиз, гипертермия

принимать осторожно, если параллельно принимаются ингибиторы CYP450 (напр., ИП, делавирдин, эфавиренц); знать, каковы признаки/симптомы интоксикации РСР

ГГБ = γ-гидроксибутират; ЛСД = диэтиламид лизергиновой кислоты; МДМА = метилендиоксиметамфетамин; РСР = фенциклидин; ИП = ингибитор протеазы.

Таблица 3. Взаимодействия между антиретровирусными препаратами и метадоном45-72

Антиретровирусный препарат

Тип исследования

Пациенты

Взаимодействие

Рекомендации

НИОТ

абакавир62

фармако-кинетический

19 пациентов, титрованных постоянной дозой метадона (≥40 мг/д) в течение 14 дней; в дни с 15 по 28 получали параллельно метадон и абакавир

небольшое ↑ удаления метадона под влиянием абакавира; никакого статистически значимого изменения в Смакс.; удаление метадона в период полураспада или через почки; метадон становится причиной небольшого отставания в скорости, но не степени абсорбции абакавира

комбинация представляется безопасной

диданозин/

ставудин59

фармако-кинетический

17 пациентов, проходящих поддерживающее лечение метадоном, и 10 контрольных пациентов; 2 фармакокинетических исследования, завершенных для каждого субъекта и контрольного пациента (по 1 для каждого вещества)

AUC ставудина 23%; AUC диданозина ↓ 57%; эффект изначально связан с пониженным биоаккумулированием

нет никаких данных, указывающих, как должны устанавливаться дозы; проводить мониторинг вирусологической недостаточности

диданозин

капсула ЕС72

фармако-кинетический

ВИЧ-отрицательные пациенты (n = 17), получающие стабильные дозы метадона; по-разному в виде ЕС или таблеток и по разным альтернативным режимам после фармакокинетического мониторинга в течение 24 часов; сравнения проводились с данными историй пациентов, не получавших метадон

форма ЕС обеспечивала AUC концентрации плазмы диданозина, сравнимые с данными истории контроля пациентов, не принимавших метадон

комбинация ЕС капсул диданозина представляется безопасной

зидовудин60

фармако-кинетический

14 ВИЧ-положительных пациентов, проходящих поддерживающее лечение метадоном в течение минимум 6 месяцев, и 5 контрольных пациентов; все пациенты получали зидовудин по 200 мг каждые 4 часа

AUC зидовудина ↑ 43% по сравнению с контрольными пациентами; от применения метадона никакого эффекта

проводить мониторинг интоксикации вследствие принятия зидовудина (напр., тошнота, рвота, защемление костного мозга)

зидовудин61

фармако-кинетический  по данному предмету

8 пациентов, которым была начата острая терапия метадоном в условиях стационара; была определена фармакокинетика зидовудина, принимаемого перорально и инъекционно, до введения лечения метадоном, после острого лечения метадоном и после 2 месяцев получения ежедневных доз метадона

AUC зидовудина ↑ 41% во время проведения острого лечения метадоном и 29% во время хронического лечения

 

ННИОТ

делавирдин63

фармако-кинетический

16 ВИЧ-отрицательных добровольцев, проходящих поддерживающее лечение метадоном, и 15 контрольных пациентов, каждый из которых получал дозы делавирдина по 600 мг дважды в день в течение 5 дней

метадон не повлиял на фармакокинетику делавирдина или N-делавирдина; влияние делавирдина на метадон не изучено

поскольку делавирдин ингибирует 3А4, проводить мониторинг симптомов интоксикации опиатами (напр., миозис, дремотное состояние, ↓ частота и глубина дыхания, тошнота, рвота, запор, брадикардия, гипотензия) до получения дальнейших данных

эфавиренц45

фармако-кинетический

11 пациентов, получающих стабильные дозы метадона, им должна быть начата антиретровирусная терапия 2 НИОТ и эфавиренцем

эфавиренц ↓ Смакс. (р = 0,007) и AUC в среднем на 60%; у пациентов проявились симптомы метадоновой абстиненции в течение 8-10 дней после начала терапии эфавиренцем, и им была назначена ↑ доза метадона (10 мг прирост), до тех пор пока симптомы не исчезли (на 22% в среднем ↑ требуемой дозы метадона)

проводить мониторинг симптомов опиатной абстиненции (напр., слезотечение, ринорея, обильное потение, беспокойность, бессонница, расширенные зрачки, пилоэрекция); при необходимости регулируйте дозу метадона

эфавиренц47

история болезни

1 пациент, принимающий метадон по 100 мг/д в течение >1 года; от режима нельфинавира/ ламивудина/ ставудина к режиму, содержащему эфавиренц

через 4 недели после введения эфавиренца пациенты жаловались на усталость, головные боли, холодный пот, дрожь; концентрации (R)-метадона (активного энантиомера метадона) до и после введения эфавиренца составляли 168 и 90 нг/мЛ соответственно; доза метадона ↑ до 180 мг/д до полного исчезновения симптомов

 

Смакс. = максимальная концентрация плазмы; Смин. = минимальная концентрация плазмы; ЕС = кишечно-растворимое покрытие; ЕС50 = концентрация эффективностью 50%; HAART = высокоактивная антиретровирусная терапия; HCV = вирус гепатита С; HGC = твердая гелевая капсула; ННИОТ = ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; НИОТ = нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; ИП = ингибитор протеазы; SGC = мягкая гелевая капсула.

                                                                                                                                                                                                           

Таблица 3. Взаимодействия между антиретровирусными препаратами и метадоном45-72 (продолжение)

Антиретровирусный препарат

Тип исследования

Пациенты

Взаимодействие

Рекомендации

эфавиренц64

история болезни

3 ВИЧ-инфицированных потребителя инъекционных наркотиков, проходящие лечение метадоном

симптомы опиатной абстиненции появились на 4-7 день после введения эфавиренца; концентрация метадона у 1 пациента была на 65% ниже при принятии эфавиренца, чем сначала; пациентам требовались дозы метадона на 66-133% ↑

 

невирапин, затем эфавиренц48

история болезни

пациенты, получающие стабильное лечение метадоном по 40 мг/д; антиретровирусная терапия заменена с зидовудина/ламивудина на ставудин/диданозин/невирапин с последующим введением эфавиренца

через 2 дня после замены у пациентов проявились симптомы, похожие на опиатную абстиненцию (напр., спазмы, дрожь, ринорея); симптомы исчезли после прекращения принятия невирапина и возобновились после принятия провокационной пробы невирапина; симптомы возобновились после перехода к эфавиренцу, несмотря на ↑ дозы до 80 мг/д; концентрация метадона остается стабильной, несмотря на повышение дозы

 

невирапин46

история болезни

1 пациент, получающий лечение метадоном по 80 мг/д в течение 3 лет; переход от ставудина/диданозина/ саквинавира-HGC нельфинавира через 1 месяц (из-за непереносимости диданозина) к ставудину/нельфинавиру/ саквинавиру-SGC/невирапину

через 1 неделю после перехода к режиму с содержанием невирапина у пациента появились симптомы метадоновой абстиненции (напр., боль во всем теле, тошнота, рвота, бессонница, потение, чувство приближающейся смерти); доза ↑ в течение 4 недель до 130 мг/д, и симптомы исчезли

проводить мониторинг симптомов опиатной абстиненции (см. эфавиренц) с нельфинавиром и ритонавиром; при необходимости регулируйте дозу метадона

невирапин 50

ретроспективный обзор графиков

7 пациентов, получающих хроническое поддерживающее лечение метадоном, после введения режима, содержащего невирапин

симптомы метадоновой абстиненции проявились у всех пациентов в течение 4-8 дней после начала принятия невирапина; субтерапевтическая концентрация метадона у 3 пациентов; необходимо ↑ дозы; 4 пациента прекратили принимать невирапин

 

невирапин 51

история болезни

5 пациентов, участвующих в программе поддерживающей терапией метадоном, лечение которых начинается с HAART на основе невирапина

у 4 пациентов проявились симптомы опиатной абстиненции в течение 6-15 дней после начала терапии невирапином; 2 пациента прекратили принимать невирапин; 2 пациента продолжали терапию, но им было необходимо ↑ дозы метадона (на 33% и 100%)

 

невирапин49

перспективный

45 потребителей инъекционных наркотиков, получающих стабильное лечение метадоном, а также принимающих невирапин, диданозин и ламивудин, все один раз в день

30% пациентов требовалось ↑ дозы метадона из-за симптомов абстиненции

 

невирапин68

фармако-кинетический

8 пациентов, получающих стабильные дневные дозы метадона, начинающие лечение с HAART на основе невирапина

невирапин ↓ концентрацию метадона в среднем на 50%; 6 пациентов жаловались на симптомы метадоновой абстиненции через 8-10 дней после начала принятия невирапина; дозы метадона ↑ с приростом на 10 мг (в среднем на 16%)

 

ИП

ампренавир55

фармако-кинетический

16 зависимых от опиатов, ВИЧ-отрицательных пациентов, получающих стабильные дозы метадона в течение минимум 30 дней; концентрации метадона подверглись переоценке через 10 дней принятия 1200 мг ампренавира дважды в день

предварительные данные о 12 субъектах: AUC R-метадона ↓ на 12%; AUC S-метадона ↓ на 24%; фармакодинамика опиатов не изменилась

комбинация представляется безопасной на основе предварительных данных

индинавир69

фармако-кинетический

12 ВИЧ-положительных пациентов, получающих дозы метадона по 20-60 мг/д; индинавир добавляется по 800 мг перорально через каждые 8 часов

значительного влияния индинавира на AUC метадона по сравнению с историей контрольных пациентов не наблюдалось; значительного влияния метадона на AUC индинавира не наблюдалось, но ↑ Смин. индинавира на 50-100%, и ↓ Смакс. индинавира на 16-36%, у всех пациентов по сравнению с контрольными пациентами

комбинация представляется безопасной

индинавир,

нельфинавир,

ритонавир,

саквинавир58

описание ряда случаев

концентрации метадона замеряются до и хотя бы в течение 1 недели после введения ИП в режим стабильной двойной терапии НИОТ у 10 пациентов, участвующих в программе поддерживающей терапии метадоном

концентрация метадона не изменилась у 6 пациентов, которые перешли на индинавир, и у 1 пациента, который перешел на саквинавир; устойчивые концентрации метадона ↓ на 40-50% у 1 пациента, который перешел на ритонавир, и у 2 пациентов, которые перешли на нельфинавир

проводить мониторинг симптомов опиатной абстиненции (см. эфавиренц) с нельфинавиром и ритонавиром; при необходимости регулируйте дозу метадона

Смакс. = максимальная концентрация плазмы; Смин. = минимальная концентрация плазмы; ЕС = кишечно-растворимое покрытие; ЕС50 = концентрация эффективностью 50%; HAART = высокоактивная антиретровирусная терапия; HCV = вирус гепатита С; HGC = твердая гелевая капсула; ННИОТ = ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; НИОТ = нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; ИП = ингибитор протеазы; SGC = мягкая гелевая капсула.

Таблица 3. Взаимодействия между антиретровирусными препаратами и метадоном45-72 (продолжение)

Антиретровирусный препарат

Тип исследования

Пациенты

Взаимодействие

Рекомендации

лопинавир/

ритонавир70

перспективное фармакокинетическое

8 пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и HCV, получающих поддерживающее лечение метадоном; концентрации метадона замерялись до и через 14 дней после принятия лопинавира/ ритонавира в комбинации с 2 НИОТ

лопинавир/ритонавир ↓ AUC метадона на 36% и ↓ Смакс. метадона на 44%; ни у кого из пациентов не проявились симптомы метадоновой абстиненции в период проведения исследования или в течение 6 недель последующего наблюдения

комбинация представляется безопасной; проводить мониторинг симптомов опиатной абстиненции (см. эфавиренц) и при необходимости регулировать дозы метадона

нельфинавир53

перспективное фармакокинетическое

14 пациентов, получающие фиксированную дозу метадона в течение минимум 1 месяца до того, как в течение 8 дней был введен нельфинавир дозой 1250 мг перорально дважды в день

концентрации S(+)-метадона и R(–)-метадона ↓ на 47% и 39% соответственно; ни у кого из пациентов не проявились симптомы абстиненции; не было необходимость корректировать дозы

проводить мониторинг симптомов опиатной абстиненции (см. эфавиренц) и при необходимости регулировать дозы метадона

нельфинавир56

ретроспективное исследование ряда случаев

75 пациентов, получающих стабильные дозы метадона, начали с нельфинавира

2 из 75 пациентов требовалось немного ↑ дозы метадона (на 10 мг/д); в противном случае нельфинавир не имел никакого влияния на активность метадона

 

нельфинавир57

история болезни

1 пациент, получающий стабильные дозы метадона по 100 мг/д, индинавир и зальцитабин; к режиму добавлены ставудин и нельфинавир

в течение 6 недель после замены лекарств у пациента проявились симптомы опиатной абстиненции, серьезность которых ↑ в течение 3 месяцев; дозы метадона ↑ с интервалом в 1-2 недели; субтерапевтические концентрации метадона зарегистрированы при дозах до 285 мг/д

 

нельфинавир65

фармакокинетическое

16 ВИЧ-отрицательных добровольцев, получающих стабильные дозы метадона в течение 4 недель, и 13 контрольных пациентов, получающих 1250 мг нельфинавира перорально дважды в день в течение 5 дней

незначительное ↑ средней 12-часовой концентрации нельфинавира при принятии метадона; 12-часовая AUC М8 на 53% ниже, чем у контрольных пациентов

 

нельфинавир66

многостороннее, ретроспективное

32 пациента, получающих стабильные дозы метадона, проходили HAART на основе нельфинавира; 84% пациентов были одновременно инфицированы HCV

17% пациентов необходимо корректировать дозы метадона (в среднем 26 мг); в противном случае легкопереносимая комбинация

 

ритонавир/ саквинавир52

история болезни

1 пациент, получающий лечение метадоном по 90 мг/д в течение 2 лет; антиретровирусная терапия была заменена с индинавира/ ламивудина/ зидовудина на ритонавир/ саквинавир/ставудин из-за вирусологического прогрессирования

через 1 неделю после начала режима с содержанием ритонавира пациент был госпитализирован с жалобами на дрожь, обильное потоотделение, ухудшение зрения, чувство беспокойства и гипотензию; концентрация плазмы метадона при поступлении была 210 нг/мЛ (в пределах терапевтических норм; однако, концентрации не было до начала принятия ритонавира); доза метадона постепенно ↑ до 130 мг/д

проводить мониторинг симптомов опиатной абстиненции (см. эфавиренц) и при необходимости регулировать дозы метадона

ритонавир/

саквинавир67

фармакокинетическое

12 ВИЧ-отрицательных добровольцев, получающих стабильные дозы метадона, подверглись оценка до и через 14 дней после принятия однократной дневной дозы саквинавира/ ритонавира (1600 мг/100 мг)

клинически незначительное изменение концентрации свободного метадона; у 83% субъектов Смин. саквинавира >ЕС50

 

ритонавир/

саквинавир54

24-часовое исследование до и через 15 дней после проведения антиретровирусной терапии с целью изучить влияние ритонавира/ саквинавира на кинетику метадона

12 пациентов, получающих стабильные дозы метадона в течение минимум 2 недель

↓ AUC S-метадона на 40% и ↓ AUC R-метадона на 32%; однако, если изменения AUC метадона выражены в отношении свободного метадона, изменения AUC перестают быть значительными; никаких признаков опиатной абстиненции

 

ритонавир/ саквинавир71

ретроспективное

18 ВИЧ-положительных пациентов, начинающих однократную дневную терапию ритонавиром дозой 100 мг и саквинавиром-SGC дозой 1600 мг, и 5 ВИЧ-положительных пациентов, начинающих однократную дневную терапию ритонавиром дозой 200 мг и индинавиром дозой 1200 мг; все пациенты получают метадон, 19 пациентов одновременно инфицированы HCV

никому из пациентов не требовалось корректировать дозы метадона

 

Смакс. = максимальная концентрация плазмы; Смин. = минимальная концентрация плазмы; ЕС = кишечно-растворимое покрытие; ЕС50 = концентрация эффективностью 50%; HAART = высокоактивная антиретровирусная терапия; HCV = вирус гепатита С; HGC = твердая гелевая капсула; ННИОТ = ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; НИОТ = нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; ИП = ингибитор протеазы; SGC = мягкая гелевая капсула.                     

 

Также были описаны взаимодействия между метадоном и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы зидовудином, диданозином и ставудином.59-61 В целом, метадон усиливает общее воздействие зидовудина. Механизмы, лежащие в основе этого взаимодействия, провоцируют ингибирование глюкуронидации зидовудина и, в меньшей степени, снижают удаление зидовудина через почки. Хотя клиническое значение этих данных неясно, пациентов, получающих одновременно метадон и зидовудин, необходимо наблюдать, не развиваются ли у них симптомы интоксикации зидовудином, такие как тошнота, рвота, головные боли и защемление спинного мозга.60,61 Поскольку многие из этих симптомов могут напоминать симптомы опиатной абстиненции, пациенты могут принять симптомы интоксикации зидовудином за признаки того, что необходимо увеличить дозу метадона. Однако, концентрации метадона не меняются при параллельном применении зидовудина, что не позволяет связывать появление таких симптомов с опиатной абстиненцией.

В отличие от зидовудина, метадон понижает концентрации ставудина и диданозина (форма буферной таблетки), возможно, замедляя абсорбцию этих веществ и таким образом оставляя больше времени для деградации, вызываемой энзимами или кислотами. Поскольку диданозин более подвержен кислотной деградации, чем ставудин, воздействие метадона на концентрацию диданозина выражается более явно, чем на ставудин.59 Эта теория подтверждается недавно полученными данными72, которые показывают, что влиянием метадона на концентрации диданозина можно пренебречь, если диданозин назначается как препарат в виде капсул с кишечно-растворимым покрытием, так как такое покрытие будет защищать препарат от разложения до очищения желудка. Значимость снижения концентраций диданозина также неясна, поскольку внутриклеточные концентрации трифосфата дидеоксиаденозина не были измерены, и вирусологические и иммунологические последствия не исследовались. Хотя повышение дозы диданозина может потребоваться, если вместе с метадоном принимается форма буферной таблетки, в настоящее время нет никаких указаний относительно корректирования дозы.

Кроме того, что метадон является субстратом системы CYP450, он также может действовать как ингибитор изоформов 2D6 и 3А.75-77 Таким образом, вероятно, что параллельное применение метадона и ИП или ННИОТ может стать причиной повышенных концентраций антиретровирусных препаратов и предрасположить пациентов к негативным реакциям на вещества. Однако, метадон не изменил фармакокинетику делавирдина, субстрата CYP3А4.63 Кроме того, помимо снижения концентрации фармакологически активного метаболита М8, значительных изменений в фармакокинетике нельфинавира при параллельном назначении метадона не наблюдалось.65 Метаболизму нельфинавира до его метаболита М8 способствует CYP2С19, что показывает, что метадон также способен ингибировать и этот энзим. Несмотря на вирусологическую активность, понижение концентраций М8 не представляется клинически значимым.78 Таким образом, значительные повышения концентраций ИП и ННИОТ не могут происходить из-за влияния метадона. Тем не менее, воздействие метадона на других членов этих классов неизвестно, и, как и в случае с зидовудином, может быть достаточно сложно отличить симптомы, указывающие на интоксикацию ИП (например, тошнота, рвота, диарея) от симптомов метадоновой абстиненции. Однако, поскольку ингибирование энзимов представляет собой острый процесс, пока происходит индуцирование энзимов в течение нескольких дней после назначения препарата, можно различить два вида взаимодействия в зависимости от времени развития симптомов. Говоря более конкретно, симптомы, которые проявляются в течение 2-3 дней после параллельного назначения, могут быть следствием интоксикации ИП, а симптомы, которые развиваются в течение 6 дней, вероятнее всего связаны с опиатной абстиненцией.

Меперидин и другие опиаты

В метаболизме меперидина участвуют два пути: гидролиз, ведущий к образованию меперидиновой кислоты, через карбоксилэстеразы печени и деметилирование, ведущее к образованию нормеперидина, через микросомальные энзимы. Деметилированию, ведущему к образованию нормеперидина, может способствовать система CYP450, хотя точной информации об участвующих в процессе изоэнзимах нет.79,80 У пациентов с почечной недостаточностью или частыми дозами нормеперидин может накапливаться, что приводит к возбуждающей интоксикации центральной нервной системы (ЦНС).

В открытом исследовании81 8 ВИЧ-отрицательных добровольцев получали меперидин по 50 мг до начала лечения и в течение 10 дней после лечения увеличивающимися дозами ритонавира. AUC меперидина снизилась на 67% в присутствии ритонавира (р < 0,005), тогда как AUC нормеперидина повысилась на 47%, что показывает, что ритонавир индуцирует метаболизм меперидина, ведущий к образованию нормеперидина. Однако, так как нормеперидин обладает определенной фармакологической активностью, вероятность более слабого анальгетического эффекта и риска опиатной абстиненции может быть снижена. С другой стороны, из-за возбуждающего действия нормеперидина на ЦНС пациенты, принимающие меперидин и ритонавир одновременно, подвергаются повышенному риску возникновения приступов. Пациенты с почечной недостаточностью могут также подвергаться более высокому риску возбуждающей интоксикации ЦНС из-за накопления нормеперидина.

Недостаточно отчетов, подробно описывающих взаимодействия между антиретровирусными препаратами и широко применяемыми опиатными анальгетиками, такими как кодеин, морфин или оксикодон. Предполагаемые взаимодействия между этими опиатами и антиретровирусными препаратами описаны в таблице 4.79-91

Кокаин и героин

Важную роль, которую играет кокаин в распространении ВИЧ, нельзя недооценивать. Хотя инъекционное потребление кокаина или героина подвергает их потребителей риску заражения ВИЧ через инфицированные шприцы, курение «крэка» можно независимо связать с заражением ВИЧ инфекцией через его связь с рискованным сексуальным поведением, таким как обмен наркотиков на секс.92-94 Поскольку пациенты, которые заразились ВИЧ в контексте потребления крэка или кокаина, могут продолжать потреблять наркотики, важно осознавать вероятность потенциальных взаимодействий с антиретровирусными препаратами.

Кокаин метаболизируется, в основном, через 1-3 пути.95 Спонтанный гидролиз кокаина с образованием бензоилэкгонина становится причиной примерно 39%, 30% и 16% принятия однократных доз кокаина путем инъекции, вдыхания и курения соответственно.96 Деградация при помощи сыворотки и холинэстераз печени с образованием метилового эфира экгонина ответственна за 32-49% принимаемых доз кокаина.95,97 Наконец, N-деметилирование с образованием норкокаина при участии CYP3А4 составляет <10% биотрансформации кокаина.95,98,99 Другие метаболиты (например, метиловый эфир ангидроэкгонина, р-гидроксикокаин) также формируются в процессе метаболизма кокаина, но в менее значительных количествах.

Взаимодействия между кокаином и антиретровирусными препаратами не описаны. Теоретически ингибирование CYP3А4 может повысить концентрации исходного соединения путем блокирования пути метаболизма кокаина. Однако, если N-деметилирование составляет относительно небольшую часть процесса метаболизма кокаина, маловероятно, что такое взаимодействие может повысить риск интоксикации кокаином. Исключения могут возникнуть у пациентов с недостаточным уровнем холинэстераз, поскольку у них недостаточно дополнительных энзимов, необходимых для метаболизирования избыточного кокаина.100

Ингибирование изоформа CYP3А4 может повлечь за собой пониженное образование норкокаина; предполагается, что норкокаин играет главную посредствующую роль в токсичности кокаина для печени.101,102 В исследованиях искусственных ситуаций103, описывающих защитный эффект ингибиторов 3А4 против токсичности кокаина для печени, эта теория подтверждается. Таким образом, вероятно, что ингибирование CYP3А4 некоторыми антиретровирусными препаратами может теоретически ослабить токсичное влияние кокаина на печень, хотя необходимо подчеркнуть, что этому нет никакого клинического подтверждения. Кроме того, такие предполагаемые воздействия могут не иметь значения с клинической точки зрения в контексте прочих факторов, Таких как сопутствующие инфекции гепатита В или С.

Однако, если ингибирование CYP3А4 теоретически защищает от повреждений печени под воздействием кокаина, обратное утверждение также может быть справедливым. Это значит, что индуцирование CYP3А4 невирапином или эфавиренцем может привести к формированию повышенного количества норкокаина, потенциально повышая риск его токсичности для печени. Кроме того, необходимо проводить дальнейшие исследования, чтобы выяснить природу и последствия взаимодействий между индукторами энзимов и кокаином.

Таблица 4. Предполагаемые и реальные взаимодействия между широко применяемыми опиатами и антиретровирусными препаратами79-91

Наркотик

Метаболизм

Реальное / теоретическое взаимодействие

Потенциальное значение

Рекомендации

Кодеин

3 пути:

глюкуронидация с образованием кодеин-6- глюкуронида (~70%); N-деметилирование с образованием норкодеина (3А4) (<10%); О-деметилирование с образованием морфина (2D6) (10-15%)82-87

↓ концентраций морфина: ингибирование 2D6 (ингибирует О-деметилирование); индуцирование 3А4/глюкуронида (меньше субстрата для 2D6)

↑ концентраций морфина:

ингибирование 3А4 (перевод субстрата на путь 2D6)

опиатная абстиненция, утрата эффекта обезболивания

интоксикация опиатами

проводить мониторинг признаков/ симптомов опиатной абстиненции (см. меперидин); переоценить уровень аналгезии

проводить мониторинг признаков/ симптомов интоксикации опиатами (напр., миозис, дремотное состояние, ↓ частота и глубина дыхания, тошнота, рвота, запор, гипотензия, брадикардия)

Меперидин

2 пути:

гидролиз с образованием меперидиновой кислоты через карбоксилэстеразы печени; деметилирование через систему CYP450 с образованием нормеперидина (точный изоэнзим неизвестен)79,80

AUC меперидина ↓ на 67% и AUC нормеперидина ↑ на 47% согласно данным открытого исследования с участием 8 добровольцев, получающих лечение меперидином по 50 мг до и через 10 дней после лечения ритонавиром

вероятная опиатная абстиненция, утрата эффекта обезболивания; возможное ↑ риска припадков при накоплении нормеперидина

проводить мониторинг признаков/ симптомов опиатной абстиненции (напр., слезотечение, ринорея, обильное потоотделение, чувство беспокойства, бессонница, расширенные зрачки, пилоэрекция); переоценить уровень аналгезии; избегать комбинаций с ритонавиром и меперидином у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов, которые регулярно принимают меперидин с целью обезболивания или в рекреационных целях, из-за риска нейротоксичности

Морфин

глюкуронидация с образованием M6G и M3G89-91

повышение глюкуронидации:

ускорение метаболизма морфина, ↓ концентраций морфина, ↑ концентраций фармакологически активного M6G

вероятная опиатная абстиненция и утрата эффекта обезболивания, хотя возможно смягчение благодаря ↑ формированию M6G

проводить мониторинг признаков/ симптомов опиатной абстиненции (см. меперидин); переоценить уровень аналгезии

Оксикодон

3 пути:

CYP2D6 с образованием оксиморфона;

CYP3А4 с образованием нороксикодона;

кеторедуктаза88

↓ концентраций оксиморфона: ингибирование 2D6;

индуцирование 3А4 (меньше субстрата для пути 2D6)

↑ концентраций оксиморфона:

ингибирование 3А4 (перевод субстрата на путь 2D6)

вероятная опиатная абстиненция и утрата эффекта обезболивания, хотя ↓ концентрации оксиморфона не изменяют фармакодинамику оксикодона; вероятна интоксикация опиатами

проводить мониторинг признаков/ симптомов опиатной абстиненции (см. меперидин); переоценить уровень аналгезии

проводить мониторинг признаков/ симптомов интоксикации опиатами (см. кодеин)

M3G = морфин-3-глюкуронид; M6G = морфин-6-глюкуронид.

Героин быстро метаболизируется до образования 6-моноацетилморфина и морфина при участии плазмы и эстераз печени соответственно. Максимальные концентрации героина и 6-моноацетилморфина в крови достигаются в течение нескольких минут и быстро удаляются, а концентрации морфина повышаются и понижаются более медленно.104-107 Таким образом, потенциальные взаимодействия, вызывающие беспокойство, могут напоминать взаимодействия с морфином (таблица 4).

Бензодиазепины

Бензодиазепины остаются одними из наиболее часто выписываемых психотропных препаратов. В Канаде общий уровень распространенности применения бензодиазепинов ради седативного эффекта в 1990-е годы оценивался примерно как 8% среди взрослого населения, а 2,5% взрослых препараты этой группы назначались для борьбы с бессонницей.108 Бензодиазепины можно принимать в рекреационных целях как отдельно, так и, что более часто, в контексте злоупотребления несколькими препаратами. Среди случаев потенциального злоупотребления бензодиазепинами – их применение с целью нейтрализации  действия стимуляторов, подавления симптомов абстиненции от других рекреационных препаратов, применение как веществ против ингибирования или для усиления действия других рекреационных наркотиков. Как класс, бензодиазепины широко метаболизируются в печени, а отдельные вещества метаболизируются преимущественно в системе CYP450 или глюкуронилтрансферазами.

Мидазолам, триазолам и алпразолам метаболизируются преимущественно CYP3А4.109,110 Взаимодействия с ИП, делавирдином и, вероятно, эфавиренцем, таким образом, склонны вызывать повышенные концентрации этих соединений и подвергать пациентов риску интоксикации, выражающейся в чрезмерном спокойствии и угнетении дыхания. Фармакокинетические исследования и истории болезни, описывающие такие взаимодействия, представлены в таблице 5.111-115 Интересно отметить, что имеются противоречивые данные о взаимодействии между алпразоламом и ритонавиром. В то время как Фрай и др.111 отметили снижение действия алпразолама  и относительно небольшие изменения фармакодинамического эффекта через 12 дней применения ритонавира, в более позднем исследовании Гринблатт и др.112 выяснилось, что острое воздействие ритонавира замедлило удаление алпразолама и усилило фармакодинамические свойства алпразолама. Это несоответствие можно отнести на счет того, что ритонавир с течением времени может как индуцировать, так и ингибировать CYP3А4.116 Таким образом, острое воздействие ритонавира может подвергнуть пациентов повышенному риску интоксикации алпразоламом, а более длительное воздействие ритонавира может стать причиной потери седативного эффекта и возможной абстиненции у пациентов, которые принимают алпразолам в рекреационных целях. Необходимо провести более длительное по времени исследование, чтобы далее прояснить временное течение и природу взаимодействия между алпразоламом и ритонавиром.

Также необходима дополнительная информация, чтобы выяснить, насколько безопасно применение мидазолама совместно с ИП. Палкама и др.113 пришли к заключению, что, помимо вероятности продленного седативного действия, применение болюсных доз инъекционного мидазолама вместе с саквинавиром достаточно безопасно. Однако, другие исследователи114 описали случай пациента, у которого проявился пролонгированный седативный эффект, вызванный применением комбинации мидазолама и саквинавира; их опыт доказывает, что пациентов, получающих лекарства в такой комбинации, необходимо пристально наблюдать. Данных о других ИП недостаточно. При возможности применения мидазолама с ИП и делавирдином следует избегать, учитывая риск пролонгированного седативного действия и угнетения дыхания, связанный со значительным повышением концентраций мидазолама. Несмотря на то, что официальных фармакокинетических исследований почти не проводится, похожие взаимодействия возможны между клоназепамом и флунитразепамом и ИП, так как оба вещества являются субстратами CYP3А4.117,118 Кроме того, с осторожностью следует относиться и к диазепаму, особенно в сочетании с ритонавиром, так как и 3А4, и 2С19 важны для процесса его метаболизма.119,120 Напротив, невирапин и эфавиренц, могут подвергнуть пациентов, которые принимают мидазолам, триазолам, алпразолам, клоназепам и флунитразепам, риску того, что эти препараты утратят свое действие, и/или абстиненции из-за их потенциала индуцирования 3А4.

Взаимодействия между лоразепамом, оксазепамом или темазепамом и антиретровирусными препаратами отличаются от описанных выше, так как эти члены группы бензодиазепинов метаболизируются преимущественно путем глюкуронидации.121,122 Таким образом, вещества, повышающие активность глюкуронилтрансфераз (т.е. ритонавир, нельфинавир), могут ускорить метаболизм этих соединений, что может привести к ослабленному действию препаратов. Несмотря на то, что отчетов недостаточно, параллельное применение лоразепама, оксазепама или темазепама с ритонавиром или нельфинавиром может ослабить седативное действие этих препаратов или ускорить проявление симптомов, связанных с абстинентной реакцией на бензодиазепины вследствие вышеупомянутого взаимодействия. Для компенсации взаимодействия может понадобиться более высокая доза бензодиазепина.

Тетрагидроканнабинол

Тетрагидроканнабинол (ТГК), активный ингредиент марихуаны для курения, остается широко применяемым рекреационным наркотиком. В Канаде 23,1% опрошенного взрослого населения потребляли марихуану более одного раза в жизни, а текущее ее потребление охватывает 7,4%.123 В контексте ВИЧ/СПИДа марихуана для курения или препараты, содержащие ТГК, могут также использоваться в качестве противорвотных или стимулирующих аппетит средств.

ТГК метаболизируется в организме человека путем микросомальной оксидации с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов, включая и 11-гидрокси-ТГК, который является фармакологически активным. Концентрации 11-гидрокси-ТГК могут варьироваться в зависимости от способа применения: как правило, оральный прием вызывает более интенсивное образование активного метаболита, чем вдыхаемый ТГК, из-за выраженного пресистемного эффекта. Немногие имеющиеся данные показывают, что изоэнзимы CYP3А и 2С9 участвуют в процессе микросомальной оксидации ТГК.124-127 Хотя ингибирование CYP3А4 или 2С9 может снизить образование фармакологически активных метаболитов, маловероятно, что действие ТГК значительно ослабнет, так как сам ТГК является активным и будет больше подвергаться биоаккумуляции. Повышенные концентрации ТГК могут привести к различным последствиям, зависящим от дозы, таким как явные галлюцинации, бред, параноидные мысли, ярко выраженное искажение восприятия времени, чувство беспокойства, паники, деперсонализация, потеря адекватной самооценки, ортостатическая гипотензия и повышенная частота сердцебиения. Кроме того, ингибирование метаболизма ТГК с образованием 11-гидрокси-ТГК может быть важно только в контексте орального применения, поскольку после курения присутствуют лишь следы активных метаболитов. Индуцирование CYP3А4 может повысить образование фармакологически активного метаболита; однако, превращение активного метаболита в его неактивные аналоги может также ускориться, таким образом снижая продолжительность действия ТГК. Это действие может иметь большее клиническое значение при оральном приеме ТГК из-за его выраженного пресистемного эффекта.

 

Таблица 5. Взаимодействия между антиретровирусными препаратами и бензодиазепинами111-115

Ссылка

Тип исследования

Пациенты

Природа взаимодействия

Рекомендации

Алпразолам

Фрай и др. (1997)111

фармакокинетика алпразолама

1,0 мг установлены до начала лечения ритонавиром и через 12 дней после повышения доз ритонавира

здоровые добровольцы

AUC алпразолама ↓ на 12%; ритонавир не проявил клинически значимого ухудшения и не оказал влияния на максимальный седативный эффект; комбинация продлила седативный эффект

краткое применение ИП:

проводить мониторинг симптомов интоксикации алпразоламом (например, седативный эффект, головокружение, атаксия, угнетение дыхания) с острым применением ритонавира и, возможно, других ИП и делавирдина

Гринблатт и др. (2000)112

исследование двойным слепым методом, рандомизированное, исследование с двухсторонним рассмотрением противоположных гипотез относительно фармакокинетики алпразолама 1,0 мг с ритонавиром или плацебо

10 здоровых добровольцев

t1/2 алпразолама ↑ с 13 до 30 часов (р < 0,005); удаление алпразолама ↓ на 41% относительно контрольных значений с ритонавиром (р < 0,001); ритонавир ↑ агонистические действия бензодиазепина (напр., седативное действие, снижение эффективности)

хроническое применение ритонавира:

проводить мониторинг симптомов абстиненции от алпразолама (например, чувство беспокойства, подавленное настроение, тошнота, дерганье мышц, бессонница, паника/ паранойя, конвульсии) и утрата седативного действия при хроническом применении ритонавира

Мидазолам

Палкама и др. (1999)113

рандомизированное исследование двойным слепым методом, с рассмотрением противоположных гипотез; пациенты получали лечение саквинавиром-SGC дозой 1200 мг или плацебо 3 раза/д в течение 5 дней; на 3-й день получили 7,5 мг мидазолама перорально или 0,05 мг/кг инъекционно в течение 2 минут; на 5-й день получили вторую дозу мидазолама различными способами

12 здоровых добровольцев

перорально мидазолам: саквинавир ↑ Смакс. в 2-3 раза (р < 0,001); ↑ AUC в 5 раз (р < 0,01), ↑ t1/2 с 4,3 до 10,9 часов (р < 0,01), ↑ биоаккумулирования с 41% до 90% (р < 0,001); значительно усиливается седативное действие перорально принимаемого мидазолама инъекционно мидазолам: саквинавир ↓ удаление;  на 56% (р < 0,001), ↑ t1/2 с 4,1 до 9,5 часов (р < 0,001); авторы выдвигают предположение, что исходная доза мизадолама ↓ на 50% при приеме через вливание с последующим осторожным титрованием

противопоказания применения мидазолама с ИП, делавирдином и эфавиренцем; если необходимо применять комбинацию, следует попробовать дозу ↓ на 50% при осторожном титровании и мониторинге симптомов интоксикации (например, чрезмерный/пролонгированный седативный эффект, угнетение дыхания, гипотензия)

Мерри и др. (1997)114

история болезни: пациент получил 5,0 мг мидазолама инъекционно для бронхоскопии без всяких отрицательных последствий; 8 недель спустя пациент получил вторую дозу для пунктата и биопсии костного мозга; между первой и второй дозами пациент начал следовать режиму HAART на основе саквинавира-HGC

32-летний мужчина с ВИЧ в последней стадии

после второй дозы пациент не просыпался самостоятельно и потребовал применения флумазенила из-за пролонгированного седативного эффекта, возможно, в результате взаимодействия с саквинавиром

избегать комбинации триазолама и ИП, делавирдина или эфавиренца

Триазолам

Гринблатт и др. (2000)115

исследование двойным слепым методом, рандомизированное, исследование с рассмотрением противоположных гипотез относительно фармакокинетики триазолама 0,125 мг совместно с ритонавиром или плацебо

6 здоровых добровольцев

ритонавир ↑ t1/2 триазолама с 3 до 41 часа (р < 0,005) и ↓ удаление триазолама до 4% относительно контрольных значений (р < 0,005); седативный эффект и ослабленное действие усиливаются под влиянием ритонавира

 

Смакс. = максимальная концентрация плазмы; HAART = высокоактивная антиретровирусная терапия; HGC = твердая гелевая капсула; ИП = ингибитор протеазы; SGC = мягкая гелевая капсула; t1/2 = полураспад.

Воздействие ТГК на фармакокинетику индинавира и нельфинавира подверглось оценке в небольшом рандомизированном исследовании с использованием плацебо.128 Пациентам, получавшим стабильные дозы индинавира или нельфинавира, методом случайного отбора 3 раза в день предлагались сигареты с 3,95% ТГК, капсулы с 2,5 мг ТГК или плацебо. Концентрации нельфинавира и индинавира устанавливались до и на 14-ый день после потребления ТГК. Статистически значимое снижение максимальной концентрации индинавира на 14% наблюдалось в случае курения ТГК. Кроме того, ТГК через курение значительно снижал соотношение М8 (активного метаболита нельфинавира) и нельфинавира на 18% (р = 0,039). Однако, как уже упоминалось, снижение концентрации М8 не представляется клинически значимым. Кроме того, значительное снижение (р = 0,025) концентрации М8 по отношению к исходной концентрации наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо. Другие переменные не претерпели значительных изменений, и орально принимаемый ТГК также не стал причиной значительных изменений фармакокинетики индинавира или нельфинавира. Долгосрочными клиническими последствиями этих изменений можно пренебречь, особенно в контексте растущего уровня применения ускоренных режимов ИП. Нет никаких отчетов, описывающих влияние антиретровирусных препаратов на фармакокинетику или фармакодинамику ТГК. Природу такого взаимодействия трудно прогнозировать, так как ряд переменных, включая способ приема и концентрацию ТГК при курении, могут запутать результат.

Принимая во внимание широкое оральное применение и курение производных соединений ТГК для стимуляции аппетита и контроля тошноты и рвоты, а также недостаток отчетов, описывающих вредные последствия после применения комбинации ТГК и ИП, клинически значимого взаимодействия веществ не может существовать, если ТГК употребляется в умеренных количествах. Пациенты, принимающие ТГК и начинающие антиретровирусную терапию, должны быть предупреждены о возможном усилении действия ТГК и о том, что им может потребоваться потребление меньшего количества ТГК для достижения того же эффекта после начала лечения.

Алкоголь

Метаболизм этанола осуществляется преимущественно энзимами дегидрогеназы алкоголя (образование ацетальдегида) и дегидрогеназы альдегида. Поскольку одним из двух основных метаболитов абакавира является производным соединением карбоксилата, образование которого катализируется энзимами дегидрогеназы алкоголя, взаимодействие между этанолом и абакавиром возможно из-за их конкуренции в отношении метаболизма. Рандомизированное, открытое исследование с рассмотрением противоположных гипотез129 подтвердило существование такого взаимодействия. Двадцать пять ВИЧ-положительных пациентов были отобраны случайно для получения однократной дозы абакавира 600 мг, этанола 0,7 мг/кг или комбинации абакавира и этанола с периодом вымывания 7 дней между лечением. Параллельное назначение этанола и абакавира стало причиной статистически значимого повышения AUC абакавира на 41% (CI 1,35-1,48); никаких изменений концентрации эталона в крови не наблюдалось. Маловероятно, что повышение AUC абакавира может быть клинически значимым, так как концентрации находились в пределах прошлых фарамакокинетических исследованиях абакавира, в которых использовались более высокие дозы абакавира, и не отразили дополнительных свойств безопасности.128

Острое применение алкоголя может повысить концентрации плазмы других субстратов путем ингибирования изоформов, таких как CYP2D6 и 2C19.130 С другой стороны, хроническое применение может снизить концентрации плазмы препаратов, метаболизируемых CYP2Е1 и 3А.131,132 Таким образом, имеется потенциал индуцирования метаболизма ИП и ННИОТ при хроническом потреблении алкоголя. Такое взаимодействие может привести к субтерапевтическим концентрациям этих веществ, вызывая предрасположенность к устойчивости и ослабляя антиретровирусную эффективность с течением времени. Однако, в настоящее время нет никаких данных, указывающих на такое взаимодействие. Необходимо провести адекватные фармакокинетические исследования, которые подтвердили бы существование взаимодействия между антиретровирусными препаратами и хроническим потреблением алкоголя и разъяснили соответствующие стратегии поведения в таких случаях.

Обсуждение

Растущее число доступных ИП и ННИОТ и идентификация различных изоформов системы энзимов CYP450 повысили уровень осознания значимости взаимодействий между веществами среди населения с ВИЧ. Однако, рекреационные наркотики часто не принимаются во внимание ни клиническими врачами, ни пациентами при обсуждении определенного режима принятия лекарств в отношении потенциальных взаимодействий. Главное беспокойство, связанное с потреблением рекреационных наркотиков, состоит в том, что часто очень трудно установить предел безопасности для многих из этих веществ, а контроль качества очень часто осуществляется на основе разных принципов. Таким образом, факторы, которые могут привести к непредсказуемым концентрациям веществ, могут еще более повысить риск проявления отрицательных последствий. Принимая во внимание растущую распространенность ВИЧ инфекции среди потребителей веществ и растущее применение сложных комбинированных антиретровирусных режимов, риск проявления отрицательных взаимодействий между веществами с возможными летальными последствиями нельзя недооценивать или игнорировать. Клинические врачи, таким образом, должны стремиться собирать информацию о потреблении рекреационных наркотиков как часть полной истории болезни. Уверение пациента в том, что конфиденциальность будет соблюдена, и открытые вопросы, задаваемые в спокойной манере без всякого осуждения, облегчат процесс сбора данных.

Большая часть информации, представленной в этой статье является широко экстраполированной в отношении к искусственным фармакокинетическим экспериментам, историям болезни или исследованиям с животными. Очевидно, что существует множество ограничений использования таких данных в клинической практике. Что касается историй болезни, информация в них часто случайного характера. Явным ограничением является и предвзятость собственных воспоминаний пациентов, так как она затрудняет установление истинной причинной связи. Даже если получены какие-либо искусственно или естественным путем установленные данные, результаты часто невозможно экстраполировать по отношению к клиническим случаям. Например, большая часть информации о взаимодействии ритонавира основана на исследованиях полных доз (напр., по 600 мг дважды в день). Однако, в настоящее время ритонавир часто применяется в более низких дозах (напр., по 100-200 мг два раза в день) как фармакокинетическое усиливающее вещество. Ритонавир может ингибировать деятельность CYP450 и повысить минимальные концентрации протеазы в зависимости от дозировки.133 Таким образом, частота, степень и/или клиническая значимость взаимодействий с ритонавиром в дозах по 100 мг два раза в день могут быть более низкими по сравнению с более высокими дозами ритонавира. Например, если эфавиренц добавлен к комбинации ампренавира дозой  по 600 мг дважды в день плюс ритонавир по 100 мг дважды в день, концентрации ампренавира снижались почти на 80%; однако, если дозу ритонавира увеличить на 200 мг дважды в день, концентрации ампренавира оставались стабильными в присутствии эфавиренца.134

Эти противоречивые факторы подчеркивают значимость проведения исследований взаимодействий, которые бы точно отражали ситуации, встречающиеся в клинической практике. Однако, из-за правовых и этических препятствий маловероятно, что когда-либо будут проводиться тщательные, перспективные контролируемые исследования взаимодействий между антиретровирусными препаратами и рекреационными наркотиками. Как таковые эти ограниченные данные могут служиться средством для клинических врачей для прогнозирования и, возможно, предотвращения потенциальных губительных взаимодействий с рекреационными наркотиками.

Резюме

Отрицательные взаимодействия между веществами, широко применяемыми для лечения ВИЧ, и рекреационными наркотиками могут возникать и могут быть связаны с серьезными клиническими последствиями. Эта проблема подчеркивает необходимость для клинических врачей составлять максимально подробную историю болезни пациентов отношении как применения выписываемых препаратов, так и потребления рекреационных наркотиков и рекомендовать и/или при необходимости корректировать терапевтические режимы, чтобы минимизировать риск заболеваемости или смертности.

Tony Antoniou PharmD, Pharmacist, HIV Program/Inner City

Health, St. Michael’s Hospital, Toronto, Ontario, Canada

Alice Lin-in Tseng PharmD, Pharmacist, Immunodeficiency Clinic,

Toronto General Hospital, Toronto; Assistant Professor, Faculty

of Pharmacy, University of Toronto, Toronto

Reprints: Alice Lin-in Tseng PharmD, Immunodeficiency Clinic, CWG315,

Toronto General Hospital, 101 College St., Toronto, Ontario

M5G 2C4, Canada , FAX 416/340-4890, E-mail alice.tseng@uhn.on.ca



 
« Введение инсулинового аналога аспарт и непредсказуемый объем пищи   Виды массажа »