Фармакодинамика. Метотрексат-Джен принадлежит до группы антиметаболитов с цитостатической активностью. Подавляет превращения фолиевой кислоты на тетрагидрофолиевую. Вызывается синтез тимидиловой кислоты и пурину, что, в свою очередь, подавляет синтез ДНК и размножение клеток, синтез РНК и белка. Специфическисть действия Метотрексат-Джена проявляется в S-фазе клеточного цикла. Наиболее чувствительны к препарату ткани с интенсивною пролиферацией клеток (ткани опухолей, костный мозг, клетки эпителия, а также клетки плода).
Фармакокинетика. После введения в вену или в мышцу максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 0, 5 – 2 часа. Метотрексат-Джен хорошо распределяется в тканях организма, а также в асцитической и плевральной жидкостям. В ткани почек определяется в течение несколько недель, в тканях печени – несколько месяцев. При применении в средних дозах Метотрексат-Джен не проходит через гемато-энцефалический барьер. Выводится преимущественно с мочой в неизменном виде. При нарушенные функции почек элиминация Метотрексата-Джен замедляется, при этом концентрация его в плазме крови повышается.
Показания к применению. Метотрексат-Джен применяют для моно- и комбинированной терапии. Монотерапию проводят препаратом при таких заболеваниях: рак молочной железы, хориокарцинома и другие трофобластические заболевания. Метотрексат-Джен используют в составе комбинированной противоопухолевой химиотерапии острых лейкозов (особенно лимфобластного), лимфомы Беркита (поздней стадии – ІІІ и ІV за системой Петера), лимфосаркоме, грибоподобного микоза (поздней стадии). Интратекальное введение проводят при нейролейкимии (только при использовании изотонического раствора препарата).
Применяют Метотрексат-Джен при злокачественных опухолях и гемобластозах: неходжкинська лимфома, опухоли центральной нервной системы, рак лёгких, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак желудка, хорионэпителиома, рак яичников, злокачественные опухоли головы и шеи, опухоли яичка, остеогенная саркома и саркоме мягких тканей, саркома Юинга, ретинобластома, лимфогранулематоз.
Для лечения псориаза с тяжелым ходом (в случаях неэффективности остальных видов терапии), в комплексной терапии ревматоидного артрита. Высокодозированную (моно- и комбинированную терапию) применяют при остеогенные саркоме, остром лейкозы, бронхогенном раке лёгких, эпидермойдному рака головы и шеи.
Способ использования и дозы.
Метотрексат-Джен вводят в мышцу, в вену (болюс и длительные инфузии), в артерию, интратекально.
Для парентерального введения концентрат Метотрексата-Джен разводят соответственно до схем лечения и продолжительности инфузии. Концентрат разводят 5 % раствором глюкозы или изотоническим раствором натрия хлорида до 1 - 2 % раствора метотрексата. Такой раствор вводят в вену. Раствор остается стабильным при комнатной температуре независимо от освещения в течение 24 час. Если инфузия продолжается более 24 час., следует заменить инфузионный флакон. Используют только свежеприготовленные прозрачные растворы. Такой раствор следует вводить в вену, не допускать его контакта с кожей и слизистыми оболочками. Для интратекального введения Метотрексат-Джен разводят 0, 9 % натрия хлорида до возникновения концентрации
1 мг/мл.
Дозы препарата индивидуальные в зависимости от вида опухолей, стадии заболевания, эффективности терапии, общего состояния и картины крови пациента. Отличают такие дозы: низкие (одноразова ниже 100 мг/м2), средние (одноразова 100 мг/м2 -1000 мг/м2) и высокие (одноразова более 1000 мг/м2). Дозы Метотрексата-Джен, которые превышают100 мг/м2, вводят только в виде внутривенных инфузий. Высокодозированную терапию проводят под прикрытием защитной терапии (кальция фолинат). При хориокарциноме и остальных трофобластических заболеваниях 15 - 30 мг Метотрексата-Джен вводят в мышцу ежедневно в течение 5 суток. До начала повторного курса должны исчезнуть все проявления токсичности, что продолжается не менее 1 недели. Следует проводить 3 - 5 курсов. При первичном рака молочной железы с метастазами в паховые лимфоузлы проводят длительную комбинированную терапию. Средняя доза Метотрексата-Джен составляет 40 мг/м2 в 1-у и 8-у сутки лечения. Комбинированную терапию проводят также при лейкозы.
При грибоподобном микозе Метотрексат-Джен вводят в мышцу в дозе 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю. При нейролейкозе (менингеальной лейкемии) вводят 0, 25 % раствор в спинномозговой канал в разовой дозе 5 – 10 мг или 10 мг/м2 поверхности тела с интервалами
3-4 дня. При нейролейкемии Метотрексат-Джен вводят интратекально. Дозу определяют в зависимости от возраста пациента: до 1 года – 6 мг, 1 час – 8 мг, 2 года – 10 мг, 3 года и более –
12 мг. Пациентам возрастом более 70 лет и детям до 4 месяцев дозу препарата нужно снижать, потому что в них чаще наблюдается токсическая побочное действие. Повторять введения можно через 3 - 5 суток.
У больных псориазом с тяжелым ходом эффективной может быть доза 10 - 25 мг Метотрексата-Джен в вену или в мышцу 1 раз в неделю. Максимальная доза 50 мг в неделю. После достижения максимального эффекта дозу следует уменьшить до минимальной поддерживающей, а интервал между введениями максимально увеличить. В случаях резистентного ревматоидного артрита Метотрексат-Джен вводят в мышцу 5 -15 мг 1 раз в неделю. Максимальная доза 25 мг в неделю.
Побочное действие.
Система крови: торможение функции костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипогамаглобулинемия, геморрагии.
Система органов пищеварения: гингивит, стоматит, фарингит, тошнота, анорексия, рвота, диарея, мелена, кишечно-желудочные геморрагии, образования язв, нарушение функции печени, жировая дистрофия, острая атрофия, перипортальный фиброз, цирроз.
Центральная нервная система: головная боль, головокружение, нарушение зрения, гемипарез, судороги. После интратекального введения – повышение давления спинномозговой жидкости.
Мочеполовая система: нарушения мочеиспускания, цистит, гематурия, азотемия, олигоспермия, менструальные дисфункции, нарушение овогенеза, сперматогенеза, тератогенеза.
Система органов дыхания: лёгочные инфильтраты, пневмофиброз. Другие: аллергия, снижение сопротивления организма, иммуносупрессия, метаболические нарушения, остеопороз.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к препарату, нарушение функции печени, почек и системы кроветворения, инфекционные заболевания, язвы в ротовой полости и системе пищеварение, после оперативных вмешательств, периоды беременности и кормления грудью.
Передозировка.
Анорексия, прогрессирующее снижение массы тела, мелена, лейкопения, депрессия, возможно развитие коматозного состояния.
Для лечения используют кальция фолинат (лейковорин) – препарат для нейтрализации миелотоксического действия Метотрексата-Джен. Лейковорин следует вводить даже при подозрении на передозировку (инфузия 75 мг в вену в течение 12 час. с следующим введением в мышцу по 12 мг
4 раза с интервалом 6 час.).
В случаях возникновения побочных реакций при использовании Метотрексата-Джен в средних дозах 6-12 мг лейковорина вводят в мышцу 4 раза с интервалом 6 час.
Особенности использования.
Лечение Метотрексатом-Джен осуществляется только в условиях стационара под надзором опытного химиотерапевта. С особенной предосторожностью применять Метотрексат-Джен у больных с язвенной болезнью, язвенным колитом, в молодого и пожилого возраста.
До начала, регулярно в процессе лечения и в течение 8 недель после окончания следует контролировать функцию печени, почек и состав периферической крови. При раннем обнаружении большая часть побочных явлений оборотные. В случае их возникновения следует уменьшить дозу препарата или отменить его и осуществить соответствующие меры.
Метотрексат-Джен следует осторожно применять у больных на аплазию костного мозга, с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией (в анамнезе). При развитии лейкопении возможно возникновение бактериальной инфекции. Лечение Метотрексатом-Джен следует прекратить и проводить соответствующую антибактериальную терапию. При развитии выраженной миелосупрессии может возникнуть необходимость в переливании крови.
Токсический эффект касающиеся лёгких может быстро прогрессировать и привести к летального конца. Воздействие на легкие, включая фиброз, может возникнуть при применении препарата в разных дозах (даже до 7, 5 мг на неделя). При появлении признаков лёгочной токсичности препарата (кашель, диспноэ) следует немедленно прекратить применение препарата и тщательно обследовать пациента. При необходимости проводят симптоматическое лечение.
Следует избегать одновременного назначения Метотрексата-Джен с нефро- и гепатотоксическими препаратами. Употребление алкоголя также увеличивает риск гепатоксичности. Метотрексат в высоких дозах не следует назначать больным на асцит или с выпотом в плевральную полость.
Для определения потенциальной токсичности необходимо контролировать функцию почек и концентрацию Метотрексата-Джен в крови. Для предупреждения внутреннепочечной преципитации метотрексата необходимо вводить щелочные растворы и одновременно достаточное количество жидкости (натрия гидрокарбонат 20-25 м.екв/л из расчета 3 л/м2 поверхности тела на 24 час.). При этом следует контролировать уровень рН мочи, особенно в первые 24 час. от начала инфузии. Не рекомендуется снижение рН мочи ниже 6, 8. Для лечения псориаза с тяжелым ходом в связи с высоким риском развития осложнений Метотрексат-Джен следует назначать только после точного установление диагноза с помощью биопсии.
В эксперименте выявлено эмбриотоксическое и мутагенное действия, поэтому при приготовлении растворов персонал должен придерживаться осторожности.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Одновременное использование Метотрексата-Джен и нестероидных противовоспалительных средств, барбитуратов, сульфаниламидов, фенитоина, хлорамфеникола, тетрациклинов, препаратов парааминобензойной кислоты способствует вытеснению метотрексата с связи с белками плазме крови, который иногда может повлечь развитие токсических побочных эффектов препарата.
Одновременное использование с гидрокортизона сукцинатом, цефалотином, метилпреднизолоном, аспарагиназой, блеомицином, пенициллином, канамицином, винкристином и винбластином может нарушать поглощения метотрексата клетками.
Одновременное назначение витаминных препаратов, что содержат фолиевую кислоту или её производные (особенно фолиниевую кислоту) приводит к снижению действия метотрексата.
Условия и сроки хранения.
Хранить при температуре от +15 до +30 °С, в защищенном от света и недоступном для детей месте.
Лекарства