Лекарства: A | B | C | D | E | F | G | H | I | J | K | L | M | N | O | P | Q | R | S | T | U | V | W | X | Y | Z | 2 | 5 | А | Б | В | Г | Д | Е | Ж | З | И | Й | К | Л | М | Н | О | П | Р | С | Т | У | Ф | Х | Ц | Ч | Ш | Щ | Э | Ю | Я |

Милеран

Милеран (Myleran)

Международное название: бусульфан;

Основные физико-химические характеристики: белые, покрытые оболочкой, округлые обоевыпуклые таблетки с отпечатком GX EF3 с однго бока и M - с другого;

Состав. 1 таблетка содержит 2 мг бусульфана;

другие составляющие: сердцевина - лактозы ангидрид, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат; оболочка - гипромелоза, титана диоксид, триацетин.

Форма выпуска лекарственного средства. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкилсульфонаты.

Код АТС L01AB01.

Действие лекарства.

Фармакодинамика. Бусульфан – это противоопухолевый препарат алкилующего действия, что проявляет цитотоксическая активность в основном против миелоидных клеток.

Фармакокинетика.

Бусульфан в дозах 2 – 6 мг хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Средний период полувыведения препарата составляет 2, 57 часов. Средний уровень концентрации в плазме – 1, 1 мкг/мл, пиковый уровень концентрации в плазме при лечении препаратом в дозе 16 мг/кг массы тела находится в пределах от 3, 1 до 5, 9 мкг/мл. Выводится в виде метаболитов с мочой, только 1 – 2% бусульфана выводится в неизменном виде. При лечении высокими дозами проникает до цереброспинальной жидкости в концентрациях, сравнимых с теми, что обнаруживаются в плазме, среднее сравнения уровня препарата в плазме до уровня в цереброспинальной жидкости составляет 1:1, 3. Уровень связывания препарата с клетками крови и белками плазмы составляет, соответственно, 47% и 32%.

Показания для использования.

Как подготовительное лечение перед трансплантацией клеток предшественников костного мозга у пациентов, для которых лучшей схемой лечения считается назначение комбинации высоких доз бусульфана и циклофосфамида.

Палиативное лечение хронической фазы хронического гранулоцитарного лейкоза.

Для достижении длительной ремиссии при истинной полицитемии, особенно в случае выраженного тромбоцитоза.

Эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз.

Способ использования и дозы.

Таблетки Милерана могут назначаться в виде курсов или постоянной терапии. Доза должна быть подобранная индивидуально под постоянным клиночным и гематологическим контролем. Если средняя суточная доза для пациента обнаруживается меньшей, чем содержимое Милерана в одной таблетке, можно пропускать один или несколько дней в процессе лечения. Таблетки нельзя делить.

Для больных ожирением.

У этой категории больных доза рассчитывается учитывая площадь поверхности тела или корректируется доза, рассчитана для обыкновенной массы тела.

Для возникновения более докладной информации про режимы лечения нужно обращаться до соответственной литературы.

Подготовка до трансплантации клеток предшественников костного мозга

Взрослые. Рекомендованной дозой бусульфана является 1 мг/кг каждые 6 часов в течение 4 дней, начиная за 7 дней до трансплантации. Через 24 часа после последнего дозы бусульфана назначают циклофосфамид в дозе 60 мг/кг в сутки в течение 2 дней.

Дети младше 18 лет. Рекомендованной кумулятивною дозой бусульфана является доза в пределах 480 – 600 мг/м2 поверхности тела. Доза циклофосфамида является такой же, как и для взрослых.

Хронический гранулоцитарный лейкоз

Индукция ремиссии у взрослых

Лечение начинается с момента установление диагноза.

Доза составляет 0, 06 мг/кг/сутки (максимальная суточная доза 4 мг), она может приниматься один раз в сутки. Ответ на лечение Милераном может быть индивидуальной, в определенной части пациентов костный мозг может выявить высокую чувствительность к препарату, поэтому анализы крови в течение фазы индукции ремиссии необходимо проводить не менее чем раз в неделю, полезным может быть схематическое изображение количества клеток на логарифмической бумаге.

Повышать дозу можно только через три недели в случае неадекватной отзыва на лечение. Лечение нужно продолжать, пока уровень лейкоцитов не уменьшится до 15 – 25 х 109/л (обыкновенно это составляет 12 – 20 недель), потом лечения можно приостановить, после чего еще в течение 2 недель проистекает снижение уровня лейкоцитов. Продолжения лечения в дозах, назначенных для индукции ремиссии, после этого моменту или при снижении количества тромбоцитов ниже 100 х 109/л связано с большим риском длительной и, возможно, необоротной аплазии костного мозга.

Поддерживающая терапия

Уровень лейкоцитов может быть устойчивым без дальнейшего лечения в течение длительного периода времени после индукции ремиссии; следующий курс лечения назначается при росте количества лейкоцитов до 50 х 109/л или после возвращению симптоматики.

Некоторые клиницисты отдают преимуществу проведению поддерживающей терапии. Постоянное лечение является более соответствующим, если длительность рэмиссии без лечения слишком короткая. Метою поддерживающего лечения является сохранения количества лейкоцитов в пределах 10 – 15 х 109/л, анализ крови нужно выполнять не реже, чем раз на 4 недели. Обычная доза составляет 0,5 – 2 мг/сутки, но в отдельных случаях могут быть достаточными намного меньшие дозы. Если средняя суточная доза для пациента обнаруживается меньшей, чем содержимое Милерана в одной таблетке, можно пропускать один или несколько дней в процессе лечения.

При одновременном применении остальных цитостатиков дозы Милерана следует снижать.

Дети

У детей хронический гранулоцитарный лейкоз возникает очень редко. Бусульфан может быть применен при заболевании с наличием филадельфийской хромосомы, при отсутствии её лечения неэффективно.

Истинна полицитемия

Обычная доза составляет 4 – 6 мг/сутки в течение 4 – 6 недель с тщательным наблюдением за анализами крови, особенно за количеством тромбоцитов. Последующие курсы проводятся после появления рецидива заболевания, альтернативный вариант – поддерживающая терапия в приблизительно половинной дозе. Если полицитемия контролируется путём кровопускания, короткий курс Милерана может быть назначен только для контролю за количеством тромбоцитов.

Миелофиброз

Обычная начальная доза составляет от 2 до 4 мг/сутки. Следует тщательно контролировать анализы крови, с осмотра на большую чувствительность костного мозга при этом заболевании.

Эссенциальная тромбоцитемия

Обычная доза составляет от 2 до 4 мг в сутки. Лечение необходимо приостановить при снижении уровня лейкоцитов ниже 5 х 109/л или уровня тромбоцитов ниже 500 х 109/л.

Побочное действие.

Побочное действие классифицирована за органами и системами и по частоте возникновения:

очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), не часто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000) и очень редко (<1/10 000).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы)

Часто: вторичный острый лейкоз.

Кровеносная и лимфатическая системы

Очень часто: дозозависимое торможение костного мозга, что проявляется лейкопенией и особенно тромбоцитопенией.

Редко: апластическая анемия.

Имеются отдельные сообщения про случаи апластической анемии (иногда необоротной), в основном после длительного лечения и лечения высокими дозами бусульфана.

Нервная система

Редко: конвульсии при применении высоких доз.

Очень редко: миастения гравис.

Органы зрения

Редко: патологические смены в кристаллике и катаракта (иногда двобична). После пересадки костного мозга, которой передувала терапия высокими дозами бусульфана, возможно истончение роговицы.

Сердечно-сосудистая система

Часто: у больных на талассемию, что лечились высокими дозами бусульфана, отмечались случаи тампонаде сердца.

Дыхательная система и органы грудной клетки

Очень часто: синдром идиопатической пневмонии после высоких доз бусульфана.

Часто: интерстициальный пневмонит после длительного использования бусульфана.

Токсическое влияние на легкие после длительного лечения или лечения высокими дозами проявляется неспецифическим и непродуктивным кашлем, одышкой и гипоксией с признаками физиологических изменений со стороны лёгких. Другие цитостатики могут иметь дополнительный токсическое влияние на легкие. Лучевая терапия может также способствовать субклиническому повреждению лёгких, вызванном бусульфаном. Если обнаруживаются признаки лёгочной токсичности, прогноз является неблагоприятным, невзирая на отмену бусульфана; кортикостероиды в данном случае не дают значительного эффекта.

Синдром идиопатической пневмонии является неинфекционною диффузною пневмониею, что обыкновенно возникает после трёх месяцев использования высоких доз бусульфана как пидготовчой терапии до алогеной или аутологической трансплантации костного мозга. После бронхолаважу возможно появление диффузных альвеолярных геморрагии. Рентгенография или компьютерна томография грудной клетки может выявить диффузную или неспецифическую местное инфильтрацию, биопсия – интерстициальный пневмонит или диффузное поражения альвеол и иногда фиброз.

Интерстициальный пневмонит может возникнуть после пидготовчого лечения бусульфаном и приводить к легочному фиброзу. Обычно это случается после длительного лечения в течение нескольких лет. Начало, обыкновенно, постепенное, но часом бывает острый. Гистологические признаки включают атипичные смены альвеолярного и бронхиолярного эпителия и наличие гигантських клеток с большими гиперхромными ядрами. Лёгочная патология может осложняться развитием вторичных инфекций. Наблюдались случаи осификации и дистрофический кальцификации лёгких.

Желудочно-кишечный тракт.

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, появление язв во рту при применении высоких доз бусульфана.

Редко: тошнота, рвота, диарея, появление язв во рту при длительном применении бусульфана, что могут быть снижены путём использования меньших доз при большей частоте введения.

Гепатобилиарная система

Очень часто: гипербилирубинемия, желтуха, вено-окклюзивные заболевания печени и центролобулярный синусоидальный фиброз с атрофией и некрозом гепатоцитов при применении высоких доз.

Редко: холестатическая желтуха и нарушение печеночной функции при длительном применении. Центролобулярный синусоидальный фиброз.

В общем бусульфан не является гепатотоксичным препаратом в терапевтических дозах. Однако ретроспективный осмотр посмертных данных пациентов, что получали низкие дозы Милерана в течение как минимум двух лет для лечения хронического гранулоцитарного лейкоза, показал наличие центролобулярного синусойдального фиброза.

Кожа и подкожные ткани

Часто: алопеция при применении высоких доз. Гиперпигментация.

Редко: алопеция при длительном применении, другие реакции со стороны кожи включая крапивницу, полиморфную эритему, узелкову эритему, позднюю порфирию кожи, высыпание "аллопуринолового типа", чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистой оболочки рта и хейлит, синдром Шегрена. У пациентов, что получали лучевую терапию через некоторое время после лечения высокими дозами бусульфана, наблюдалась повышена действие радиации на кожу.

Гиперпигментация случается в основном у пациентов с смаглявою кожей. Чаще всего гиперпигментация наблюдается в области шеи, верхней половины туловища, молочных желёз, живота и ладоней. Гиперпигментация может возникнуть как часть клинического синдрома (см. Общие нарушения)

Лёгкие и мочевыделительная система

Часто: геморрагический цистит при применении высоких доз бусульфана в комбинации с циклофосфамидом.

Репродуктивная система и груди

Очень часто: торможение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у больных перед периодом менопаузы при применении высоких доз, тяжёлая и стойкая недостаточность яичников, включая невозможность достижения половой зрелости при применении у молодых девочек и подростков высоких доз.

У мужчин – стерильность, азооспермия и атрофия яичек.

Нечасто: торможение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у больных перед периодом менопаузы при длительном применении. Изредка сообщалось про возобновление функции яичников на фоне продолжающегося лечения.

Очень редко: гинекомастия.

Общие нарушения

Очень редко: клинический синдром, которая характеризируется слабостью, сильной утомляемостью, анорексиею, потерей веса, тошнотой, рвоте и гиперпигментациею кожи, похожей на адреналовой недостаточности (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков нарушение адреналовой функции и гиперпигментации слизистых оболочек или выпадения волос.

Иногда синдром исчезает после отмены бусульфана.

Редко: распространенная дисплазия эпителия.

У пациентов, которые получали бусульфан, наблюдались разнообразные гистологические и цитологические смены, включая розповсюджену дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и остальных органов. Главным образом это было связано с длительным лечениям, но исчезающие эпителиальные смены иногда наблюдались и после коротких курсов лечения высокими дозами.

Противопоказания.

Милеран не должен применяться у пациентов, заболевания которых является резистентными до бусульфана. Милеран не применяется у пациентов, которые имели в прошлом реакции гиперчувствительности на бусульфан или любой другой компонент препарата.

Передозировка.

Симптомы: основным проявлением острой токсичности бусульфана является миелосупрессия.

Главным симптомом хронического передозировка является депрессия костного мозга и панцитопения.

Лечение: антидот неизвестен. Данных про эффективность диализа нет. В период гематологической токсичности должна проводиться соответствующая поддерживающая терапия.

Особенности использования.

Специальные предостережения

Милеран – активный цитотоксический препарат, который должен применяться только по назначению врача, который имеет опыт использования подобных средств.

Имунизация вакцинами, которые содержат живые микроорганизмы, может приводить до инфекционных осложнений в иммуноскомпроментованных больных, поэтому проведение иммунизаций этими вакцинами не рекомендуется.

Лечение Милераном должно быть приостановлено при появлении лёгочной токсичности (см. Побочное действие).

Как правило, Милеран не назначается одновременно или после лучевой терапии.

Милеран неэффективный при возникновении бласттрансформации.

При необходимости анестезии больным с возможными явлениями лёгочной токсичности концентрация кислорода для дыхания должна быть на минимально безопасном уровни, в послеоперационном периоде следует уделять особенное внимание дыхательной системе.

У больных на хронический гранулоцитарный лейкоз нередко случается гиперурикемия и/или гиперурикозурия, которые следует устранить перед началом лечения Милераном. Во время лечения необходимо избежать гиперурикемии и риска развития мочекислой нефропатии применяя соответствующие профилактические средства, которые включают в себе адекватную гидратацию и назначение аллопуринола.

Доза для пидготовчого лечения перед трансплантацией

Больные, которым назначается итраконазол или метронидазол с поддерживающей дозой бусульфана, должны быть под постоянным надзором врача для определения признаков токсичности бусульфана. Для этого рекомендуются еженедельные анализы крови.

Лечение высокими дозами

При назначении высоких доз Милерана необходима профилактическая терапия антиконвульсантами, желательно лучше бензодиазепинами, чем фенитоином (см. Побочное действие и Взаимодействие с другими лекарствами).

Одновременное назначение итраконазола или метронидазола с высокими дозами бусульфана ассоциируется с повышенным риском токсичности бусульфана, поэтому совместное использование метронидазола и высоких доз бусульфана не рекомендуется. Использование итраконазола с высокими дозами бусульфана решается доктором на основе оценки ожидаемой пользы от использования сравнительно с возможным риском.

У больных, которые лечатся высокими дозами бусульфана и циклофосфамида, наблюдается снижение случаев печеночных вено-окклюзивных заболеваний и остальных проявлений токсичности, связанных с лечением, если первая доза циклофосфамида назначается не раньше за 24 часов после последнего дозы бусульфана

Особенное внимание должна быть уделено контролю за анализами крови во время лечения для избежания возможности чрезмерной миелосупрессии и риска необоротной аплазии костного мозга.

Безопасное использования таблетками Милерана

При сохранении целостности поверхностной оболочки таблетки Милеран используются без риска. Таблетку нельзя делить.

При применении таблеток Милерана следует придерживаться специальных рекомендаций касающихся использования цитотоксическими средствами (согласно с существующим в крайни законодавством).

Мутагенность

У пациентов, что получают бусульфан, наблюдаются разнообразные хромосомные аберрации в клетках.

Канцерогенность

На основании короткосрочных исследований Милеран было отнесено к группы потенциально канцерогенных препаратов.

Всесвитня ассоциация охраны здоровья свидетельствует, что между влиянием Милерана и развитием рака существует прямой связь.

У пациентов, что получали Милеран в течение длительного времени, наблюдалась распространена эпителиальна дисплазия, некоторые смены были характерны для предраковых состояний.

У больных, что лечились Милераном, наблюдались случаи развития злокачественных опухолей.

Увеличивается количество доказательств того, что Милеран, как и другие алкилирующие препараты, является лейкозогенным. В контролированном проспективному исследовании, в которому Милеран в течение двух лет применялся как дополнительный препарат при хирургическом лечении рака лёгких, последующее долговременное наблюдение показало повышенную частоту острых лейкозов сравнительно с группой, что получала плацебо. Частота остальных опухолей не увеличивалась.

Хотя острый лейкоз может быть следствием природного течении истинной полицитемии, долговременное лечение алкилирующим препаратом может увеличивать частоту развития лейкоза.

С осторожностью Милеран следует назначать больным для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии с осмотра на канцерогенный потенциал препарата. С этой точки зрения, следует избегать назначения этого препарата у молодых больных или при бессимптомному течении заболевания. Если принято решение про необходимость лечения, курс должен быть как можно более короткий.

Беременность и лактация

Как и при назначении остальных цитотоксических препаратов, рекомендуются соответствующие контрацептивные средства для обоих партнеров.

Во время беременности назначение Милерана следует избегать, особенно в первом триместре. У каждом отдельном случае следует взвешивать ожидаемую пользу от лечения с возможным риском для плода.

Сообщалось про несколько случаев врожденных аномалии, не всегда чётко связанных с приемам бусульфана; использования его в третьем триместре может приводить к нарушению внутреннематочного роста плоду. Однако описано много случаев рождения нормальных детей даже после использования препарата в первом триместре беременности. По данным исследований на животных бусульфан имеет репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Неизвестно, или выделяются Милеран и его метаболиты в грудное молоко человека. Женщины, которые лечатся Милераном, не должны кормить грудью.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Данных нет. Учитывая фармакологические особенности препарата, нет оснований ожидать негативного влияния Милерана на эти виды деятельности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Иммуноскомпроментованим больным не рекомендуется использования вакцин, что содержат живые микроорганизмы.

Эффект остальных цитостатиков с токсическим действием на легкие может быть аддитивным. При назначении фенитоина больным, которые лечатся высокими дозами Милерана, уменьшается действие на миелобласти.

У пациентов, которые получают высокие дозы бусульфана, при совместном назначении с итраконазолом снижается клиренс бусульфана приблизительно на 20% и, соответственно, увеличивается уровень бусульфана в плазме крови. Появлялись сообщения, что при совместном применении с метронидазолом уровень бусульфана увеличивается приблизительно на 80%. При применении флюконазолу клиренс бусульфана не изменяется. Поэтому высокие дозы бусульфана в комбинации с итраконазолом или метронидазолом ассоциируются с повышенным риском увеличение токсичности бусульфана.

У больных, которые лечатся высокими дозами бусульфана и циклофосфамида, наблюдается снижение случаев печеночных вено-окклюзивных заболеваний и остальных проявлений токсичности, связанных с лечением, если первая доза циклофосфамида назначается не раньше за 24 часов после последнего дозы бусульфана.

Условия и сроки хранения.

Срок годности – 3 года. Хранить в недоступном для детей месте при температуре ниже 25°С.

 
« Миелосан   Милтекс »