Начало >> Эндокринология >> Этиология и патогенез сахарного диабета 1-го типа

Этиология и патогенез сахарного диабета 1-го типа

Сахарный диабет 1-го типа относят к заболеваниям многофакторной природы с полигенным типом наследования: для выявления заболевания необходимо сочетание генетических влияний с воздействием неблагоприятных факторов внешней среды. О генетической предрасположенности к сахарному диабету 1-го типа свидетельствуют данные семейных и близнецовых исследований: конкордантность по сахарному диабету у монозиготных близнецов гораздо выше, чем у дизиготных. Если один из монозиготных близнецов болен сахарным диабетом 1-го типа, то риск развития болезни для другого составляет от 30 до 50%. У родных братьев и сестер больных сахарным диабетом 1-го типа риск заболевания составляет примерно 5%, в то время как в популяции не превышает 0,2—0,4%. Риск для детей, оба родителя которых больны сахарным диабетом 1-го типа, равен 23%, т. е. значительно повышен.

Генетическая предрасположенность к сахарному диабету 1-го типа связана с носительством определенных антигенов системы HLA. Установлено, что у лиц белой расы, больных сахарным диабетом 1-го типа, часто — почти в 95% случаев, обнаруживаются антигены DR3 или DR4 или генотип DR3/DR4.

Генотип DR3/DR4 находят у этих больных почти в 40% случаев, а в популяции — не более 3%. Напротив, представительство антигенов DR2 и DR5 встречается редко, что возможно свидетельствует об их протекторном действии. За последние годы обнаружено, что и другие гены, участвующие в формировании иммунного ответа и расположенные на разных хромосомах, могут обусловливать предрасположенность к сахарному диабету 1-го типа: это гены, контролирующие процессинг антигенов в антигенпредставляющих клетках (хромосома 6), гены факторов некроза опухолей аир, гены белка, активирующего цитотоксические Т-лимфоциты (хромосома 2), ген, ответственный за синтез тяжелой цепи иммуноглобулина (хромосома 14), ген, кодирующий синтез Т-клеточного рецептора (хромосома 7).

Предполагается, что при сахарном диабете 1-го типа аутоиммунная реакция против бета-клеток может быть спонтанной или индуцированной — при этом имеет место или потеря иммунологической толерантности к поверхностным антигенам бета-клеток, или активация иммунного ответа на экспрессию бета-клетками под влиянием повреждающих факторов ранее скрытых или атипичных антигенов. В аутоиммунной реакции против бета-клеток участвует как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета.

В начале заболевания обнаруживается инфильтрация островков активированными лимфоцитами, главным образом Т-супрессорами и цитотоксическими Т-лимфоцитами (инсулит).

Обнаруживаются также В-лимфоциты, макрофаги, NK-лимфоциты. Эти клетки продуцируют цитокины: у-интерферон, фактор некроза опухолей бета и интерлейкин-1, которые оказывают прямое повреждающее действие на бета-клетки или опосредуют клеточные реакции против бета-клеток. Кроме того, под влиянием интерлейкина-1 повышается активность индуцированной NO-синтетазы и в бета-клетках возрастает продукция оксида азота, обладающего цитотоксическим действием, что приводит к дальнейшему повреждению бета-клеток. Показано, что при инсулите на бета-клетках появляются несвойственные им антигены HLA-DR; экспрессии аберрантных антигенов на поверхности бета-клеток способствуют фактор некроза опухоли и у-интерферон в присутствии высокой концентрации интерлейкина-1. Бета-клетка с аберрантными антигенами на поверхности сама становится аутоантигеном. Участие бета-клеток в аутоиммунном процессе подтверждается и тем фактом, что инсулит обнаруживается в конце доклинического периода или в начале явных клинических проявлений; после гибели всех бета-клеток островка клеточная инфильтрация уменьшается и инсулит стихает. При патоморфологическом исследовании у больных, погибших в начальном периоде заболевания от диабетической комы, обнаруживаются островки с нормальными клетками, островки с клеточной инфильтрацией и островки, в которых отсутствуют как бета-клетки, так и лимфоидная инфильтрация, однако сохраняются клетки, продуцирующие глюкагон и соматостатин.

В пользу иммунологической природы заболевания свидетельствует также обнаружение циркулирующих антител к инсулину и различным компонентам бета-клеток, причем они могут быть выявлены в крови за несколько (от 5 до 12) лет до начала заболевания. В крови у больных сахарным диабетом представлены антитела к цитоплазматическим антигенам бета-клеток, комплементфиксирующие антитела к цитоплазматическим антигенам бета-клеток, антитела к поверхностным антигенам, инсулину и проинсулину, глутаматдекарбоксилазе бета-клеток и ее изоформам, фосфотирозинфосфатазе секреторных гранул, к белку (фогрину) секреторных гранул и др. Более того, у части родственников больных сахарным диабетом также обнаруживаются различные типы антител, причем секреция инсулина у них прогрессивно снижается. Антитела к компонентам бета-клеток являются важнейшими маркерами скрыто протекающей аутоиммунной реакции, однако, считается, что они появляются в ответ на разрушение бета-клеток и, как полагают, не являются этиологическим фактором в развитии сахарного диабета. Тем не менее существование комплементфиксирующих антител к поверхностным антигенам бета-клеток и результаты исследований in vitro указывают на их возможную роль и в развитии заболевания. Таким образом, показано, что при сахарном диабете 1-го типа, с одной стороны, бета-клетки могут приобретать антигенные свойства, экспрессируя на поверхности аномальные антигены, а с другой — у таких больных обнаружены признаки аутоиммунной реакции с участием клеточного и гуморального звена.

 
« Что такое тяжелая гипогликемия?   Этиология и патогенез сахарного диабета второго типа »